Défaillance de l’échec du traitement antirétroviral de première intention fondée sur la surveillance immunologique de l’infection par le VIH dans les pays à ressources limitées

Contexte La surveillance des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine traités par des médicaments antirétroviraux dans les pays à ressources limitées est généralement réalisée en utilisant des critères cliniques et immunologiques. L’identification précoce de l’échec du traitement antirétroviral de première intention est essentielle pour prévenir la morbidité, la mortalité, Méthodologie Une mauvaise classification de l’échec peut entraîner un passage prématuré à un traitement de deuxième intention. Méthodes Les patients adultes dans l’ouest du Kenya ont vu leurs charges virales VL déterminées s’ils avaient suivi un traitement de première ligne pour & gt; mois, et on soupçonnait un échec immunologique, c.-à-d. que leur nombre de cellules CD diminuait de ⩾% en mois. La classification erronée de l’échec thérapeutique était définie comme une diminution de ⩾% du nombre de cellules CD avec un VG de & lt; copies / mL Les régressions logistiques et arborescentes ont examiné les relations entre VL et variables: nombre de lymphocytes CD CD, nombre de lymphocytes T exprimant CD ci-après pourcentage de cellules CD, diminution en pourcentage du nombre de cellules CD CD ci-après diminution du nombre de cellules CD, et pourcentage de diminution du pourcentage de lymphocytes T exprimant le CD ci-après CD% diminution du pourcentageRésultats Il y avait des patients qui ont été traités pendant des mois; ils ont été identifiés comme ayant une diminution de ⩾% du nombre de cellules CD par rapport aux cellules / μL et une diminution de% CD% de% à%; Parmi les patients ayant eu une diminution de ⩾% du nombre de cellules CD,% ont été mal classifiés. En régression logistique multivariée, les cotes de mauvaise classification étaient associées à un nombre de CD plus élevé, à une durée de traitement plus courte, En combinant ces variables, nous pourrions être en mesure d’améliorer notre capacité à prédire l’échec du traitement. Conclusions Le suivi immunologique comme seul indicateur d’échec virologique conduirait à un passage prématuré à des schémas thérapeutiques de deuxième intention pour% des patients une diminution de ⩾% du nombre de cellules CD et pour% des patients qui présentent une diminution de ⩾% du nombre de cellules CD, et donc ce type de surveillance doit être réévalué Surveillance virologique sélective et ajout d’indicateurs tels que les tendances CD% diminution et durée la thérapie peut systématiquement améliorer l’identification de l’échec du traitement Le test VL est maintenant obligatoire pour les patients Il s’agit d’un échec du traitement de première intention dans le cadre du modèle universitaire d’accès aux soins AMPATH dans l’ouest du Kenya, et devrait être envisagé dans tous les contextes où les ressources sont limitées.

Dans le monde entier, les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine VIH ont reçu pour la première fois un traitement antirétroviral et, dans l’ensemble, ont reçu un traitement dans les pays à revenu faible ou intermédiaire, représentant% du million de personnes dans le besoin. Les pays à ressources limitées utilisent les schémas standards de première intention recommandés par l’Organisation mondiale de la santé. OMS: zidovudine ou stavudine plus lamivudine plus névirapine ou éfavirenz Avec un accès mondial au TAR en augmentation, on s’attend à ce qu’au moins% -% des patients les schémas thérapeutiques de première intention échoueront avant des années de traitement, malgré une adhérence adéquate, les concentrations plasmatiques de médicaments et l’efficacité du traitement Ainsi, chez les patients traités, le traitement échouera chez les patients dont la thérapie échouera. est raisonnable d’estimer que% -% jusqu’à, les patients auront VIH résistant aux médicaments au moment de l’échec du traitement Ceci représente probablement une sous-estimation, parce que le nombre de patients traités La chronologie et l’exactitude de l’identification des échecs thérapeutiques dans les contextes à ressources limitées sont fondamentales, mais difficiles. La détection tardive des échecs thérapeutiques peut augmenter la toxicité des médicaments et entraîner l’accumulation de résistances médicamenteuses associées. La classification erronée de l’échec du traitement pourrait entraîner le passage prématuré à des régimes de deuxième intention de grande valeur, qui sont coûteux et pourraient représenter les dernières options disponibles. Régime Dans les milieux riches en ressources, les patients infectés par le VIH qui reçoivent un traitement antirétroviral sont systématiquement surveillés immunologiquement, c’est-à-dire que leur nombre de lymphocytes T CD est surveillé et virologiquement, leur charge virale [VL] est surveillée conformément aux lignes directrices existantes. et le diagnostic précoce de l’échec du traitement Dans les milieux à ressources limitées, la surveillance est généralement clinique et immunologique Ces méthodes de surveillance limitent le diagnostic d’échec virologique, qui est antérieur à l’échec immunologique, permettant une réplication virale prolongée sous la pression des médicaments et le développement d’une pharmacorésistance Selon les directives de l’OMS, une diminution Le nombre de lymphocytes T CD est ensuite considéré comme un marqueur de substitution pour l’échec du traitement et devrait déclencher un changement dans le traitement antirétroviral, en particulier si le nombre de cellules CD est & lt; cells / μL Les définitions de l’échec du traitement immunologique comprennent un nombre de cellules CD de & lt; cellules / μL après des mois de thérapie, un retour ou une diminution en dessous du nombre de cellules CD de préthérapie après des mois de thérapie, ou une diminution de>% du nombre de cellules CD de pointe en cours de traitement . parfois moins restrictive , et des diminutions du nombre de cellules CD de% -% sont régulièrement utilisées en pratique clinique pour définir les échecs thérapeutiques dans des contextes à ressources limitées. Les données sur l’exactitude de ces méthodes pour identifier les échecs thérapeutiques font défaut. AMPATH, ART est disponible dans l’ouest du Kenya depuis que l’AMPATH est une initiative conjointe de l’Ecole de Médecine de l’Université Moi, de l’hôpital Moi Teaching and Referral de l’Indiana University, et Brown University Le but de notre rapport est de sensibiliser les cliniciens aux conséquences potentielles de la surveillance immunologique des patients infectés par le VIH et traités Nous démontrons que, dans les milieux à ressources limitées, l’utilisation de la directive écrite actuelle et de la directive en place peut conduire à une identification nettement incorrecte du traitement. un échec qui pourrait entraîner un changement inutile de la TAR de première ligne à la deuxième, et nous examinons les améliorations potentielles à ce processus d’identification

Méthodes

Patients et données de laboratoire Notre étude a été menée de mai à mars à l’hôpital Moi Teaching and Referral, la plus grande des cliniques AMPATH. En août, AMPATH a fourni des services cliniques complets aux patients infectés par le VIH. à l’hôpital Moi Teaching and Referral, dont% ont commencé ART La fourniture de médicaments était continue et ininterrompue Les patients adultes qui fréquentaient la clinique Moi Teaching and Referral Hospital pendant la période d’étude avaient leurs Lv déterminées si elles étaient traitées pour & gt; mois avec la zidovudine ou la stavudine associée à la lamivudine plus la névirapine ou l’éfavirenz, ils ont adhéré au TAR, c’est-à-dire qu’ils ont déclaré avoir pris plus de% de leurs médicaments par mois avant la visite d’étude, et leur traitement a été considéré comme un échec sur la base de diminutions consécutives de ⩾% de leur nombre de cellules CD sur des mois Une diminution de ⩾% du nombre de cellules CD avec des VL & lt indétectables; Notre étude a été approuvée par les comités d’éthique de Lifespan et Moi School of Medicine Les mesures du nombre de cellules CD et de la VL ont été effectuées au Laboratoire de référence AMPATH de Moi Teaching and Referral, où le système CD FACSCaliber ; Becton Dickinson et VL Amplicor; Roche Les tests moléculaires sont régulièrement effectués et respectent les bonnes pratiques de laboratoire et les programmes de qualité externes. Les données collectées comprenaient l’âge, le sexe, les antirétroviraux actuels et antérieurs, point temporel actuel et passé [~ mois avant le point temporel] Nombre de cellules CD et pourcentage de cellules CD, et point temporel VL actuel Variables dérivées incluses Pourcentage de diminution du nombre de cellules CD absolues, variation en pourcentage de la proportion de cellules T exprimant CD ci-après CD pourcentage de cellules entre les points temporels et la durée de l’ART, durée entre les points temporels et la durée entre le nombre de cellules CD au moment et VL au moment Le pourcentage de patients dont le traitement a été mal classé comme étant le principal résultat variable, calculée à travers les niveaux de variables immunologiques: numération cellulaire CD et PE cellule CD Nous ajustons les modèles de régression logistique pour examiner les relations univariées et multivariées entre la VL indétectable, le nombre de cellules CD et le pourcentage de cellules CD au moment et le pourcentage de changement dans la cellule CD. Le nombre de cellules CD et entre les points temporels et le sexe, l’âge, le décalage entre le nombre de cellules CD et la LV, et la durée du TAR ont été examinés dans une analyse univariée et inclus dans le modèle multivarié pour tenir compte des variations inexpliquées potentielles. Test d’ajustement de Hosmer et Lemeshow, résidus de déviance et statistiques de levier Pour compléter nos principaux résultats de l’analyse de régression logistique, dans laquelle notre objectif principal était de caractériser les prédicteurs de mauvaise classification, nous avons effectué une analyse d’arbre de régression exploratoire. outil pour subdiviser l’échantillon en fonction des prédicteurs cliniques importants de l’échec viral chez les patients ayant un ⩾% de L’arbre de régression fournit une partition d’échantillon utile basée sur les points de coupure pour les prédicteurs clés de l’échec viral, et suggère un point de départ possible pour le développement d’une règle clinique validée et pour l’identification des caractéristiques des sous-populations importantes basée sur des indicateurs cliniques et immunologiques Pour ajuster cet arbre, nous avons utilisé une profondeur maximale de divisions nécessitant au moins des observations par division. Les divisions récursives ont été choisies de sorte que chaque division successive maximise la réduction de l’impureté dans l’ensemble de données. calculé pour les sous-groupes clés définis par le nombre de cellules CD et la durée du traitement au point de temps, par diminution du nombre de cellules CD entre les points temporels et par diminution du pourcentage de cellules T exprimant CD choisi sur la base de l’importance dans le modèle de régression logistique multivariée et sur t La base des variables sélectionnées par analyse de l’arbre de régression Les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant le paquet statistique R, version

Résultats

Cent quarante-neuf patients répondent aux critères d’inclusion – avec une diminution de ⩾% du nombre de cellules CD dans un délai médian de plusieurs mois entre le moment de la prise du TAR et l’échec du TAR. Tableau montre la démographie, le traitement et le laboratoire caractéristiques de tous les patients avec une diminution de ⩾% ou ⩾% du nombre de cellules CD Aucune différence majeure n’a été observée entre les groupes La durée moyenne du TAR était de plusieurs mois Durée moyenne entre les points temporels et mensuels, moins fréquente que dans les Les pourcentages de cellules CD ont diminué de% à%. La corrélation de rang de Spearman a été observée entre les nombres de cellules CD et les pourcentages de cellules CD pour les deux points temporels, r =; point temporel, r = La corrélation de rang de Spearman entre le changement en pourcentage du nombre de cellules CD et le pourcentage de variation du pourcentage de cellules CD était faible r = Les patients sans échec immunologique ne faisaient pas partie de l’étude

Caractéristiques de démographie, de traitement et de laboratoire Patients Patients dont le TAR a échoué en raison d’une diminution de ⩾% du nombre de cellules CD,% ont été mal classés% intervalle de confiance binomial [CI] ],% -%; Tableau Parmi les patients mal classés,% avaient un nombre de cellules CD de & lt; cellules / μL au moment des patients Parmi les patients dont le TAR a été identifié comme défaillant à la suite d’une diminution de ⩾% du nombre de cellules CD,% ont été mal classés% IC binomial,% -%; Tableau Parmi ces patients mal classés,% avaient un nombre de cellules CD de & lt; cellules / μL au moment des patients dont le nombre de cellules CD persistantes est de & lt; Le tableau montre la détectabilité VL par le nombre de cellules CD, le tableau montre la détectabilité VL par pourcentage de cellules CD, le tableau montre la détectabilité VL par diminution du pourcentage de cellules CD et le tableau montre la détectabilité VL. par CD% changement de pourcentage; Toutes les valeurs de ces tableaux ont été obtenues après l’identification de l’échec du traitement. Un nombre plus élevé de patients ont été classés avec un plus grand nombre de cellules CD et des pourcentages plus faibles. nombre de cellules et les changements dans le pourcentage de cellules CD étaient discordantes dans% de patients Les données de table VL n’étaient pas disponibles pour les patients non-étalons

Vue de table grandDownload slideViral Load VL détectabilité selon CD Cell CountTable Voir grandDownload slideViral Load VL détectabilité selon le nombre de cellules CD

Vue de table grandDownload slideViral Load VL détectabilité selon CD Cell PercentageTable View largeDownload slideViral Load VL détectabilité selon le pourcentage de cellules CD

Vue de la table grandDownload slideViral Load VL détectabilité selon CD Cell Count Pourcentage DecreaseTable View largeTélécharger slideViral Load VL détectabilité selon CD Cell Count Pourcentage Diminuer

Vue de la table grandDownload slideViral Load VL: Détectabilité selon CD% Percent ChangeTable View largeTélécharger slideViral Load VL: Détectabilité selon CD% Percent Change Dans le tableau des analyses de régression logistique univariée, les probabilités d’erreur de classification de l’échec virologique étaient associées à un nombre de CD plus élevé au moment odds ratio [OR], différence par cellule; % CI, -; un plus petit pourcentage de diminution du nombre de cellules CD OU, par% de diminution% IC, -; un pourcentage de cellules CD supérieur au point de temps OU, différence par unité; % CI, -; une diminution en pourcentage plus faible du pourcentage de cellules CD OU, par% de diminution; % CI, -; et une durée plus courte de la thérapie OU, par mois différence de traitement; % CI, –

Analyse de la classification erronée des échecs thérapeutiquesNous avons utilisé un tableau d’analyse de régression logistique multivariée incluant les variables CD, la durée du traitement, l’âge, le sexe, le décalage temporel CD-VL. et le schéma de traitement qui a vraisemblablement échoué Le modèle a montré qu’une erreur de classification de l’échec viral était associée à une augmentation du nombre de cellules CD OU, une augmentation par cellule; % IC, – et une durée plus courte de traitement OR, par mois; % CI, -, avec des associations statistiquement significatives Le modèle a également suggéré que des diminutions plus faibles du pourcentage de cellules CD sont associées à une erreur de classification OU, par% diminution plus faible; % CI, – Le diagnostic du modèle décrit dans les méthodes a indiqué un bon ajustement du modèle

Analyse de la classification erronée de l’échec du traitement Analyse de la classification erronée de l’échec du traitementLes analyses de l’arbre de régression exploratoire ont largement renforcé les résultats obtenus avec la régression logistique multivariée et les interactions possibles suggérées entre les covariables dans leur capacité à distinguer les patients dont le traitement vraiment échoué à partir de ceux qui ont été mal classés Splits dans l’arbre survenus au nombre de cellules CD de cellules / μL à l’échec du traitement présumé; durée de la thérapie des mois; L ‘interaction entre les premiers décomptes de cellules de CD et l’ autre seconde durée de traitement de l ‘arbre et leur prédiction de mauvaise classification des échecs de traitement sont présentées dans le tableau. le premier arbre divise le nombre de cellules CD et le deuxième pourcentage divisé par le pourcentage de diminution du pourcentage de CD et leur prédiction de mauvaise classification des échecs de traitement sont présentées dans le tableau Les estimations prédites par le modèle multivarié ainsi que les données observées sont affichées

Vue de la table largeTélécharger la diapositiveProportion de patients dont la thérapie antirétrovirale a été mal classée comme un échec, stratifiée par le nombre de cellules CD et la durée de TherapyTable View largeDownload slideProportion de patients dont la thérapie antirétrovirale a été mal classée comme un échec, stratifiée par le nombre de cellules CD et la durée du traitement

Vue de la table largeTélécharger la diapositiveProportion de patients dont la thérapie antirétrovirale a été mal classée comme un échec, stratifiée par le nombre de cellules CD et le pourcentage de CDDDreaseTable AgrandirProportion de patients dont la thérapie antirétrovirale a été mal classée comme un échec, stratifiée par le nombre de cellules CD et avec un nombre de cellules CD de & lt; cellules / μL qui étaient sous traitement pour & gt; mois,% ont été classés de manière erronée Un taux d’erreur de classification beaucoup plus élevé% a été observé chez les patients ayant un nombre de cellules CD de & gt; cellules / μL qui étaient sous traitement pour & lt; mois Considérant la table de réduction du pourcentage de CD% chez les patients avec un nombre de cellules CD de & lt; cellules / μL, seulement% des patients avec>% CD diminution% ont été mal classés, comparé à% des patients sans CD%% diminution Parmi les patients avec un nombre de cellules CD de & gt; cellules / μL, les taux de mauvaise classification étaient élevés &%% indépendamment du changement de% CD% Nous avons effectué des analyses de sensibilité pour tenir compte des limitations potentielles dues au manque de mesures CD confirmatives et à une limite de détection VL des copies / mL, comparé aux copies / mL Nous avons utilisé des techniques de simulation pour générer un ensemble de données modifiées et comparé les estimations du modèle de régression des données modifiées aux estimations obtenues à l’aide des données primaires. Le rééchantillonnage bootstrap a été utilisé pour comparer les coefficients de régression. pour obtenir des comptes de cellules CD confirmatoires et que nos résultats sont robustes à l’effet d’un test VL plus sensible disponible sur demande

Discussion

Les hypothèses de cette étude ne sont pas cohérentes avec notre échantillon de patients Premièrement, le modèle a supposé que la surveillance immunologique était un prédicteur précis de l’échec de la LV, avec un taux de classification erroné de seulement% – % parmi les patients avec une diminution récente du nombre de cellules CD; Par contre, nos données montrent des taux de classification erronés allant de% à%. Deuxièmement, le modèle de simulation ne comprenait que des patients avec un nombre de cellules CD de & lt; cellules / μL après un changement de régime; Ainsi, Phillips ne peut pas estimer avec précision les conséquences d’un changement précoce en raison d’une classification erronée de l’échec du traitement (durée plus longue du traitement secondaire et augmentation de la pharmacorésistance, de la morbidité, de la mortalité et des coûts). et al Une analyse coût-efficacité plus récente étaye ce raisonnement La crainte d’un changement trop précoce plutôt que trop tardif est moins répandue L’échec du traitement est souvent diagnostiqué cliniquement, immunologiquement ou virologiquement Un changement retardé peut entraîner une augmentation la résistance aux médicaments, la morbidité et la mortalité [,,] et les options de traitement subséquentes limitées Biologiquement, l’échec virologique survient plus tôt, suivi par une défaillance immunologique, puis une défaillance clinique. Diagnostic, l’inverse est vrai dans les pays à ressources limitées. le moyen le plus sensible et le plus informatif d’identifier les échecs thérapeutiques et est utilisé dans les milieux riches en ressources Surveillance immunologique est différent de la surveillance clinique mais se rapproche séquentiellement de l’échec virologique La commutation précoce, dont le risque est présenté ici, peut conduire à une présomption prématurée d’échec virologique et à un passage à un traitement de deuxième intention, potentiellement final, dans les pays à ressources limitées. les paramètres, les cliniciens et les patients doivent viser à maximiser le rendement des schémas thérapeutiques disponibles et à maintenir leur utilisation adéquate. En considérant les contraintes financières et infrastructurelles, nous reconnaissons le fait que, bien que souhaitable, la surveillance virologique sélective peut ne pas être immédiatement réalisable. Nous avons constaté que les changements de pourcentage de cellules CD peuvent être importants pour améliorer la précision dans l’identification des échecs du traitement. Cela est acceptable si l’on considère la plus faible variabilité des pourcentages de cellules CD par rapport au nombre de cellules CD priligy avis. résultats antérieurs suggérant que les pourcentages de cellules CD m Cependant, en raison de différences de variabilité inconnues entre les différentes populations mondiales , ces résultats doivent être évalués dans des populations autres que les nôtres, pour déterminer la généralisabilité. Il existe plusieurs limites à nos observations. Les analyses de sensibilité réalisées démontrent que nos résultats sont robustes aux variations de la mesure de la CD et à l’utilisation d’un test de VL ayant une valeur inférieure. limite de détection Deuxièmement, l’intervalle de temps entre les mesures CD et VL est important pour leur évaluation de corrélation Ici, l’intervalle moyen était des mois bas; intervalle, – mois, mais ils n’ont pas été tirés simultanément Bien qu’il soit raisonnable de supposer que la conséquence est minime, on ne sait pas comment cela a pu affecter les résultats Troisièmement, en plus de la variation analytique marquée du nombre de cellules CD , En résumé, la surveillance immunologique peut conduire à une identification tardive de l’échec virologique et également à des conclusions erronées prématurées. Dans tous les cas, le jugement clinique doit être pris en compte dans la prise de décision. Il existe une hétérogénéité considérable et explicable de l’échec virologique chez les patients dont la numération des cellules CD diminue de ⩾%. Il est urgent de s’accorder sur la définition des échecs thérapeutiques et l’identification standardisée. Bien qu’il ne s’agisse pas d’un essai clinique randomisé , ces résultats sont significatifs pour le soin des patients infectés par le VIH dans les milieux à ressources limitées. Ces résultats ou le manque de capacité de test VL ne doivent en aucun cas retarder le démarrage ou l’expansion du TAR Dans ces circonstances, le développement d’outils pour mieux prédire l’échec virologique, comme initié ici, est essentiel Dans AMPATH, le dépistage obligatoire de la LV est maintenant pratiqué pour chaque patient infecté par le VIH dont les antirétroviraux ont échoué. Des mesures similaires doivent être envisagées dans d’autres contextes où les tests VL sont disponibles. la recherche et les considérations d’incorporer des variables additionnelles pour mieux reconnaître l’échec du traitement sont urgentes

Remerciements

Nous remercions les Drs HNK Arap Mengech, Fabian Esamai, Sylvester Kimaiyo, William Tierney et Joe Mamlin pour leur leadership et leur soutien; Charles Carpenter, Timothy Flanigan, Winston Nyandiko, Barbara Van Der Pol, John Sidle et Kara Wools-Kaloustian pour leur aide et leur examen du manuscrit; Les Drs John Coffin et Kenneth Mayer pour le mentorat; Dr Bharat Ramratnam, M. Paul Park et M. Kip Augustine pour assistance; et Mme Janet O’Connell pour toute l’aide et le soutien Soutien financier Cette recherche a été financée par la subvention de développement de RK P AI du Lifespan / Tufts / Brown Centre for AIDS Research un programme financé par les National Institutes of Health et soutenu en partie par une subvention au partenariat USAID-AMPATH de l’Agence des Etats-Unis pour le développement international dans le cadre du plan d’urgence du Président pour la lutte contre le SIDA Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits