Mutations du domaine de connexion de la transcriptase inverse du VIH: Dynamique de l’émergence et implications pour la réussite de la thérapie antirétrovirale combinée

Les facteurs favorisant l’émergence des mutations du domaine de connexion RT-VIH transcriptase inverse et leurs effets sur la thérapie antirétrovirale sont encore largement indéterminés. Nous avons étudié cette question en analysant les tests de résistance génotypique couvrant les positions des acides aminés dans la TI des virus du sous-type B du VIH. L’apparition de mutations du domaine de connexion a été étudiée chez des patients recevant une monothérapie ou une bithérapie avec des analogues de thymidine au moment du test de résistance génotypique. Réponse à la combinaison suivante ARTART a été analysé en utilisant la régression de Cox pour les patients recevant des inhibiteurs de protéase non La réponse a été définie en atteignant toujours un niveau d’ARN du VIH & lt; copies / mL pendant les premières cARTResults Les mutations du domaine de connexion NI, RK, RK, AV et AV ont été plus fréquemment observées chez les patients exposés à l’ART que chez les patients naïfs, dont seuls NI et AV étaient non polymorphes avec une prévalence de & lt;% Chez les patients non traités, la corrélation entre la MV et la MV et prédominant chez les patients recevant la lamivudine et la zidovudine n’a pas été associée à des associations médicamenteuses spécifiques et a émergé plus tard que les mutations de MV ou de thymidine. Des mutations non polymorphes ont rarement été détectées en l’absence de médicament établi. Aucune des mutations du domaine de connexion associées au traitement n’a montré un effet statistiquement significatif sur la réponse aux cARTConclusions. En dépit de leur émergence fréquente, les mutations du domaine de connexion n’ont pas montré d’effets néfastes importants sur la réponse au TARc. implémentation de routine du séquençage du domaine de connexion semble inutile y pour les contextes de soins de santé développés

Tous les médicaments actuellement approuvés peuvent perdre leur efficacité lorsque le virus de l’immunodéficience humaine de type VIH devient résistant au traitement antirétroviral ART De nombreuses mutations qui confèrent une résistance aux composés antirétroviraux spécifiques ont été caractérisées En raison du mode d’action des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse NNRTIs, ces changements d’acides aminés sont principalement situés dans la région N-terminale de la sous-unité p des résidus d’acides aminés RT transcriptase inverse du VIH – En outre, il a été montré que les résidus dans le domaine région – de RT peut également conférer une résistance aux médicaments antirétroviraux, et de multiples études in vitro ont exploré les mécanismes possibles de la résistance En revanche, on en sait relativement peu sur la dynamique et les facteurs favorisant l’émergence de mutations in vivo. séquences génotypiques provenant de sujets naïfs de TAR et naïfs de TAR iduals ont identifié plusieurs changements d’acides aminés dans le domaine de connexion significativement associés à une exposition aux ARV [, -], mais les études spécifiques au médicament sont rares. Par des expériences de transfection, Brehm et al ont étudié l’émergence de mutations pression sélective de la zidovudine et constaté que AV a rapidement suivi les mutations de thymidine établies TAMs KR et DN Yap et al ont étudié la dynamique de l’émergence de NI, l’une des rares mutations identifiées comme traitement associé dans les études de prévalence Par l’analyse génotypique Ils ont observé que NI est apparue à peu près au même moment que la MV en cours de traitement mais considérablement plus tôt que les TAM. La sélection de NI était principalement associée à l’utilisation de la zidovudine, et le risque a été encore accru par l’administration concomitante de les NNRTI névirapine Hachiya et al ont encore spéculé sur un rôle pour la didanosine dans le sel NI Récemment, nous avons trouvé des preuves d’une forte association entre NI et MV, reflétées par un taux d’émergence de NI plus élevé chez les patients recevant ensemble la zidovudine et la lamivudine, comparé à celui des patients recevant la zidovudine. À ce jour, les preuves d’un effet des mutations du domaine de connexion sur la réponse au TAR sont très rares Yap et al ont observé une augmentation du taux plasmatique d’ARN du VIH après l’émergence de NI En revanche, Hachiya et al. différence dans le déclin initial de l’ARN VIH chez les individus pour lesquels des mutations du domaine de connexion autres que NI étaient présentes dans les échantillons de référence, comparé à celui d’un groupe témoin pour lequel les mutations du domaine de connexion n’étaient pas présentes. mutations de domaine chez les patients nouvellement initiés à l’éfavirenz et aux INTI, qui ont ensuite connu un rebond virologique au cours du traitement dans le cadre du projet AIDS Clinical Trials Gro. Paredes et al ont étudié l’effet des mutations du domaine de connexion sur la réponse à la polythérapie à base d’INNTI chez des patients d’EuroSIDA. La seule mutation Dans une sous-analyse de l’essai OPTIMA Options in Management avec Antiretrovirals, Dau et al ont rapporté une association entre la présence d’au moins un ensemble de domaines de connexion et un risque plus élevé d’échec virologique tourista. Dans la présente étude, nous avons cherché à étudier la dynamique in vivo de l’émergence des mutations du domaine de connexion chez les patients ayant reçu une monothérapie ou une bithérapie avec des INTI, des mutations et une diminution du taux d’ARN du VIH par millilitre. y compris les analogues de la thymidine zidovudine ou stavudine En outre, nous avons entrepris d’évaluer l’effet ct des mutations du domaine de connexion sur la réponse à la première combinaison ART cART constitué de NRTI et soit un inhibiteur de protéase non boosté PI ou un NNRTI

Méthodes

est: les séquences de l’essai ACTG http: // hivdbstanfordedu / pages / clinicalStudyData / ACTGhtml , les séquences de l’étude suisse sur la cohorte VIH SHCS GenBank n ° d’accession des séquences utilisées pour la présente étude: GQ-GQ , et les séquences À partir de cet ensemble de données, nous avons sélectionné des séquences de sous-type B obtenues chez des patients recevant un traitement antirétroviral avec ou sans lamivudine ou didanosine, à condition que le patient n’ait jamais pris de NNRTI. Dans le cadre d’une analyse de sensibilité, nous avons répété tous les calculs statistiques sur un ensemble de données restreint aux tests effectués pendant que les patients recevaient de la zidovudine, de la zidovudine-lamivudine. ou zidovudine-didanosine en tant que premier échantillon de première intention de l’ART; n = Ces analyses de sensibilité ne modifient généralement pas les estimations ponctuelles mais ne renvoient souvent plus de valeurs P statistiquement significatives. Par conséquent, nous ne présentons que les résultats de l’échantillon plus large en raison de la puissance statistique accrue. la région RT pour les mutations, qui ont été enrichies chez les patients exposés à la monothérapie ou à la bithérapie NRTI Les mutations pharmacorésistantes ont été définies selon la liste de l’International AIDS Society-USA IAS-USA de décembre Pour la présente analyse, Séquences de sous-type B générées avant toute exposition aux antirétroviraux La prévalence des mutations a ensuite été comparée entre les patients naïfs et antirétroviraux par le test exact de Fisher Après ajustement pour les tests multiples, seules les mutations avec une prévalence significativement plus élevée chez les patients traités ont été pris en compte pour les analyses suivantes. Ensuite, nous avons testé si l’un des des mutations dans l’ensemble des changements d’acides aminés associés à la thérapie ont été associées à une exposition à un médicament NRTI spécifique, en utilisant le test exact de Fisher. Nous avons également étudié les schémas de covariation entre mutations en effectuant une analyse hiérarchique des clusters. mutations, c.-à-d., les probabilités de cooccurrence des mutations pour les analyses de regroupement ont été calculées sur la base de l’indice de Jaccard, qui est la proportion de séquences avec co-occurrence de mutations spécifiques, réparties sur toutes les séquences avec au moins En complément de l’analyse de clustering, nous avons utilisé des réseaux bayésiens pour étudier les dépendances entre mutations de résistance établies avec des mutations du domaine de connexion La pertinence clinique des mutations du domaine de connexion chez les patients recevant le premier CART composé de d les classes de tapis ont été évaluées en utilisant des analyses séparées: la première défaillance virologique évaluée, définie comme étant soit la non-réponse & gt; Copies d’ARN du VIH / mL à la semaine ou un rebond plus tard de la virémie aux niveaux & gt; copies / ml, et la deuxième réponse évaluée au traitement, définie comme l’atteinte d’une charge virale & lt; copies / mL au moins une fois L’analyse de l’échec comprenait les personnes qui ont commencé le premier traitement par association d’INTI et d’IP non stabilisé , dont les personnes non incluses dans l’étude de dynamique en raison d’une exposition concomitante à la didanosine et lamivudine ou exposition aux INNTI avant le test génotypique L’analyse de réponse a été restreinte à un sous-ensemble de ces patients avec des quantifications de l’ARN du VIH déterminées en utilisant un seuil de détection de copies / mL n = En outre, nous avons analysé les patients Étant donné que le moment de la quantification de l’ARN du VIH était strictement contrôlé dans le protocole de l’étude ACTG, mais pas au sein du SHCS, nous avons effectué une analyse de survie en temps discret, où l’échec ou la réponse à l’heure exacte de la détection, mais seulement à un niveau d’intervalles de semaines prédéfinis censuré après des semaines de traitement ou si un patient a changé de TARTE avant la semaine sans avoir vécu un événement. La ligne de base de l’étude a été définie au moment de l’initiation de la TARa. algorithme , niveau d’ARN VIH, et nombre de cellules CD et pour évaluer l’effet des mutations du domaine de connexion sur les points de terminaison Les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant Stata SE StataCorp Bayesian analyse de réseau a été réalisée en utilisant Bcourse Le niveau de signification a été toutes les valeurs de P sont à côtés La correction de Benjamini-Hochberg avec un taux de fausses découvertes de% a été appliquée à toutes les valeurs P, afin de restreindre la proportion d’associations faussement positives résultant de tests multiples

Résultats

Association entre mutations du domaine de connexion et monothérapie NRTI ou bithérapie Nous avons découvert un total de mutations significativement plus fréquentes chez les patients exposés à l’ART Figure et Tableau, dont les barres noires dans la Figure sont répertoriées comme mutations de résistance aux médicaments par IAS-USA [ ] En outre, un certain nombre de mutations associées au traitement ne sont pas considérées comme des mutations de résistance primaire par l’IAS-USA ont été observées Un total de mutations situées dans l’extrémité C-terminale de la RT ont été significativement associés à la thérapie, dont NI, AV et AV ont déjà été décrits comme pouvant conférer une résistance aux médicaments. Les mutations RK, RK et AV étaient assez fréquentes chez les patients naïfs de thérapie, & gt;% et sont très probablement polymorphes. prévalence de ces mutations et d’autres mutations du domaine de connexion précédemment décrites EQ, GC / D, IA, VI, TI, AS, et ED chez les patients exposés à la lamivudine en monothérapie Pour les patients pour lesquels une base de référence nd des séquences génotypiques pendant le traitement étaient disponibles, nous n’avons pas trouvé de changements d’acides aminés dans le domaine de connexion, à l’exception des mutations RK / [%] et RK / [%] données non montrées

Figure Vue largeDownload slidePrevalence des mutations associées à l’exposition à la thérapie antirétrovirale ART La prévalence des mutations de la transcriptase inverse avec une prévalence statistiquement significative plus élevée après correction pour les tests multiples parmi les patients ayant reçu une monothérapie ou une bithérapie avec un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse est comparée à Tableau Les extrémités inférieure et supérieure des barres représentent la prévalence observée chez les individus infectés par le VIH et non traités par le virus de l’immunodéficience humaine, respectivement. Les barres noires indiquent les mutations de résistance aux médicaments de l’International AIDS Society-USA. associée à l’exposition à un traitement antirétroviral ART La prévalence des mutations de la transcriptase inverse avec prévalence statistiquement significative plus élevée après correction pour des tests multiples parmi des échantillons de patients ayant reçu Tableau Les extrémités inférieure et supérieure des barres représentent la prévalence observée chez les individus infectés par le VIH et non traités par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), respectivement. Les barres noires indiquent International AIDS Society -USA mutations de résistance aux médicaments liste de décembre

Vue de la table largeTéléchargement des associations entre les mutations de la transcriptase inverse et la thérapie antirétrovirale View largeTéléchargementsAssociations entre les mutations de la transcriptase inverse et la thérapie antirétrovirale Plusieurs des mutations sélectionnées dans l’analyse ci-dessus ont également montré une hétérogénéité statistiquement significative entre les groupes de traitement zidovudine, zidovudine- Comme on pouvait s’y attendre, les mutations spécifiques du médicament MV et LV étaient presque exclusivement observées chez les patients présentant les expositions appropriées lamivudine et didanosine, respectivement. Les TAM ML et LW étaient plus fréquemment observés chez les patients exposés à la zidovudinedidanosine . Seule la mutation du domaine de connexion significativement liée à un traitement spécifique était NI, qui était plus fréquemment sélectionnée chez les patients recevant la zidovudine-lamivudine Tableau et Les mutations restantes du domaine de connexion ne pouvaient pas être attribuées Figure 1. Seules quelques structures discernables ont émergé. En dehors du regroupement attendu de mutations appartenant aux voies de la TAM , le seul modèle robuste observé était le lien avec la zidovudine. de la mutation de domaine de connexion NI avec MV Aucun autre schéma n’est apparu lorsque nous avons répété séparément l’analyse de regroupement pour chaque groupe de traitement Nous avons exploré les dépendances dans l’apparence des mutations sélectionnées en utilisant l’analyse de réseau bayésienne , comme on le voit avec l’analyse de classification hiérarchique montrée à la Figure A, une voie liée a été observée entre mutations MV et NI, restreinte à l’exposition à la lamivudine et à la zidovudine L’apparition de la mutation AV vers la fin des voies suggère une émergence postérieure Mutations américaines Sur la base de ces observations, nous avons spéculé que l’émergence de mutations choisies suit l’ordre hiérarchique MV & lt; NI & lt; TAMs & lt; AV résultats de tests génotypiques ont été attribués à des groupes sur la base de la dernière mutation présente selon la commande proposée, par exemple, un résultat de test génotypique indiquant la présence de MV et TAM serait attribué au groupe TAM Nous avons ensuite comparé la durée de l’exposition à la thymidine analogues au moment du test génotypique par rapport aux groupes de mutation et ont trouvé que MV avait la plus courte durée médiane, jours; intervalle interquartile [IQR], – jours; n =, suivi de la médiane NI, jours; IQR, – jours; n =, TAM médiane, jours; IQR, – jours; n =, et médiane AV, jours; IQR, – jours; n =; la différence a atteint la signification statistique marginale P =, test de Jonckheere-Terpstra pour les alternatives ordonnées

Figure Vue largeDownload slideClustering de domaine de connexion et de mutations de résistance aux médicaments Montré sont les résultats de l’analyse de clustering hiérarchique des mutations significativement associées à l’exposition à la thérapie antirétrovirale de séquences de sous-type B Seules les valeurs bootstrap & gt;% de réplications sont montrées mutations de pharmacorésistance Les résultats de l’analyse de regroupement hiérarchique de mutations significativement associées à l’exposition à une thérapie antirétrovirale à partir de séquences de sous-type B sont présentés. Seules les valeurs de bootstrap>% de réplications sont indiquées

Figure Vue largeDispositif bayésien montrant des dépendances dans l’émergence de mutations de résistance Tous les patients n = ont reçu la zidovudine seule ou en association avec la didanosine ou la lamivudine Une flèche dirigée entre des mutations, par exemple MV et NI ou entre un antiviral et une mutation, par exemple lamivudine et MV suggère une influence directe Par exemple, les interprétations pour les flèches reliant l’exposition à la lamivudine, MV et NI sont que MV est sélectionné par le médicament antirétroviral lamivudine et que NI se produit principalement lorsque MV est déjà présent. Notez que la mutation RK n’est pas montrée est indépendant de toutes les autres mutations En outre, la flèche de l’exposition à la lamivudine est un artefact de l’analyse, car les patients ont été sélectionnés de telle sorte qu’ils auraient pu recevoir uniquement de la lamivudine ou de la didanosine TC, lamivudine; AZT, zidovudine; ddI, didanosineFigure View largeTéléchargement diapositives Réseau bayésien montrant les dépendances dans l’émergence des mutations de résistance Tous les patients n = ont reçu la zidovudine seule ou en association avec la didanosine ou la lamivudine Une flèche dirigée entre mutations, par exemple MV et NI ou entre un antiviral et une mutation La lamivudine et la VM suggèrent une influence directe Par exemple, les interprétations pour les flèches reliant l’exposition à la lamivudine, MV et NI sont que MV est sélectionné par le médicament antirétroviral lamivudine et que NI survient principalement quand MV est déjà présent. Notez que la mutation RK n’est pas montrée car elle est indépendante de toutes les autres mutations En outre, la flèche de l’exposition à la lamivudine est un artefact de l’analyse, car les patients ont été sélectionnés de telle sorte qu’ils n’auraient pu recevoir que la lamivudine ou la didanosine TC, lamivudine; AZT, zidovudine; ddI, didanosine Prises ensemble, les données sur la dynamique de l’émergence des mutations impliquent que l’apparition de mutations non polymorphes du domaine de connexion NI et AV ne précède pas les mutations de résistance médicamenteuse connues et que ces mutations sont associées à d’autres mutations connues de résistance aux médicaments. tester cette hypothèse, nous avons criblé la base de données SHCS sur la résistance aux médicaments des séquences du VIH couvrant les premiers acides aminés de la RT pour la présence de mutations du domaine de connexion. Cette analyse a montré que les mutations du domaine de connexion non polymorphique NI et AV l’absence d’autres mutations de résistance aux médicaments dans <%> des tests génotypiques pour les patients exposés au TAR et à une prévalence similaire à celle observée chez les patients n’ayant jamais reçu de TAR, données non montrées; tout P & gt; , Test exact de Fisher Cela suggère que si aucune mutation de résistance aux analogues nucléosidiques n’est détectée dans les échantillons des patients exposés aux antirétroviraux, une recherche étendue des mutations du domaine de connexion non polymorphique retournerait très probablement des résultats négatifs. a procédé à l’évaluation des résultats thérapeutiques de cART pour les personnes ayant déjà eu une exposition aux analogues de la thymidine et qui ont pour la première fois commencé un TART avec un INTI non stabilisé n = ou un INNTI n =, dont l’éfavirenz n’a pas été pris en compte En plus des mutations du domaine de connexion significativement associées à l’ART, nous avons inclus la mutation AS dans l’analyse Comme indiqué dans le tableau, la proportion de patients ayant une réponse virologique & lt; copies / mL à la polythérapie avec un IP non boosté de première génération était de% et augmentait à% chez les patients recevant un INNTI Après ajustement pour le score de sensibilité génotypique du traitement combiné et le taux d’ARN VIH et le nombre de cellules CD au début du TARV, aucun Les modèles de Cox avec l’échec virologique comme point final ont également montré aucune association significative entre les mutations de domaine de connexion et la réponse de traitement Bien que ces résultats négatifs pourraient une simulation post-hoc a montré que des effets plus importants sur la réponse au traitement, c.-à-d., des taux de réponse de & lt;% pour les mutations NI et AV, qui avaient les plus petites tailles de groupe auraient pu être détecté avec & gt;% de puissance par un test exact de Fisher univariable

Table View largeTélécharger la diapositiveRéponse à la première thérapie antirétrovirale combinée CATARTVoir la grande diapositive de téléchargementRéponse à la première thérapie antirétrovirale combinée

Discussion

Cet ensemble de séquences de sous-type B a fourni une occasion unique d’étudier la dynamique de l’émergence de pharmacorésistance, car tous les patients inclus dans cette analyse recevaient des traitements NRTI non suppressifs jusqu’au moment du test génotypique. Nous avons observé des mutations dans le domaine de la Parmi ces mutations, seules NI et AV étaient non polymorphes. L’analyse de la covariation des mutations a confirmé une découverte antérieure selon laquelle NI co-présentait souvent avec MV et était principalement sélectionné pendant un traitement contenant des analogues de la thymidine et En dépit de leur émergence relativement fréquente, les mutations du domaine de connexion n’ont pas semblé avoir un effet majeur sur la réponse au TART dans cette population avec une forte exposition à la monothérapie à la zidovudine. ou bithérapie Parce que ces mutations augmentent principalement En raison de la taille limitée de l’échantillon, aucune conclusion définitive n’a pu être tirée en ce qui concerne l’effet des mutations du domaine de liaison sur la polythérapie avec les INNTI. Cependant, les patients recevant l’éfavirenz ou la névirapine présentaient des taux de réponse un peu plus élevés que les patients recevant des IP non stabilisés, en dépit de la présence de mutations du domaine de connexion. Des études de plus grande ampleur sont nécessaires pour déterminer l’effet de ces mutations sur l’échec virologique chez les patients expérimentés par la névirapine. Quelles sont les implications de ces données pour la pratique clinique et les tests de résistance aux médicaments VIH? régions au-delà des acides aminés Résidu, et donc le domaine de connexion ou RNase H ne sont pas inclus La question de savoir si l’inclusion de la région génétique RT C-terminale dans le séquençage génotypique pour les soins cliniques de routine est discutée, en particulier à la lumière du coût supplémentaire attendu L’effet virologique de ces mutations n’est pas bien compris in vivo Cependant, ils indiquent un effet subtil de NI, AV et AV sur la réponse virologique au traitement [, -] De plus, les mutations du domaine de connexion étudiées ici ont rarement été observées l’absence d’autres mutations IAS-USA chez les patients exposés aux inhibiteurs de l’analogue nucléosidique. Par conséquent, le risque d’interprétation erronée des résultats du test génotypique comme étant complètement sensible à tous les médicaments malgré la présence de mutations du domaine de connexion est faible. nécessaire en ce qui concerne le séquençage de la région de domaine de connexion Comme nos données le démontrent clairement, le risque de l’émergence de certaines connexions dom Des mutations telles que NI, AV ou AV sont assez élevées après une exposition prolongée à un traitement virologiquement inefficace contenant de la zidovudine ou de la stavudine. Certaines mutations telles que NI et AS affectent également la susceptibilité à la névirapine . être bénéfique si un régime de récupération incluant des INNTI est initié Ce raisonnement peut être particulièrement pertinent pour l’Afrique, où des combinaisons génériques de stavudine, de lamivudine et de névirapine sont couramment utilisées, ce qui peut conduire à une prévalence accrue – et peut-être aussi à mutations du domaine de connexion Ainsi, bien que l’implémentation routinière du domaine de connexion et du séquençage de la RNase H dans les structures de soins développées semble actuellement inutile, d’autres recherches sont nécessaires pour étudier l’effet de ces mutations dans des contextes plus spécifiques

Membres de SHCS

M Battegay, E Bernasconi, J Böni, HC Bucher, P Bürgisser, A Calmy, S Cattacin, M Cavassini, R Dubs, M Egger, L Elzi, M Fischer, M Flepp, A Fontana, P Francioli président de la SHCS, H Furrer président du comité clinique et de laboratoire, CA Fux, M Gorgievski, HF Günthard président du conseil scientifique, HH Hirsch, B Hirschel, I Hösli, C Kahlert, L Kaiser, U Karrer, C Kind, T Klimkait, B Ledergerber, G Martinetti, N Müller, D Nadal, F Paccaud, G Pantaleo, A Rauch, S Regenass, M Rickenbach chef du centre de données, C Rudin président de la Substance mère et enfant, P Schmid, D Schultze, J Schüpbach, R Speck , BM de Tejada, P Taffé, A Telenti, A Trkola, P Vernazza, R Weber et S Yerly

Remerciements

Nous remercions les patients pour leur participation au SHCS et les essais cliniques, les médecins et les infirmières d’étude pour d’excellents soins aux patients, les techniciens de laboratoire des laboratoires de résistance suisses pour la qualité des données, SmartGene Zug, Suisse pour un excellent support technique, Brigitte Remy, Martin Rickenbach et Yannick Vallet du centre de données SHCS à Lausanne pour la gestion des donnéesSupport financier Cette étude a été financée dans le cadre de la SHCS, subventionnée par le Fonds national suisse. accorder B- / à HFG, SY et BL; l’Union Bank of Switzerland au nom d’un donateur à HFG; une subvention de recherche sans restriction de Tibotec, Suisse; la fondation de recherche SHCS; et les projets SHCS et VvW sont soutenus par une bourse de la Fondation Novartis anciennement la Ciba-Geigy Jubilee Foundation MG est récipiendaire d’un prix national de carrière et de financement des Instituts de recherche en santé du Canada MN et JS sont soutenus par l’Organisation néerlandaise pour la science Recherche La subvention VIDI LMD a été soutenue par les subventions des Instituts nationaux de la santé des États-Unis U AI- et R AI- La recherche menant à ces résultats a reçu un financement supplémentaire du septième programme-cadre de la Communauté européenne FP / – sous CHAIN ​​Collaborative HIV and Anti-HIV Drug Accord de subvention du projet Resistance Network Conflits d’intérêts potentiels HFG a été conseiller et / ou consultant pour GlaxoSmithKline GSK, Abbott, Novartis, Boehringer Ingelheim, Roche, Tibotec et Bristol-Myers Squibb BMS et a reçu des subventions de recherche et d’éducation sans restriction de Roche, Abbott, BMS, GSK, Tibotec et Merck Sharp & amp; Dohme MSD SY a participé à des conseils consultatifs pour BMS et Tibotec et a reçu des subventions de voyage de GSK et MSD MG a reçu un financement de recherche de Tibotec, Gilead Sciences, Merck et GSK MN a participé au conseil consultatif de Merck / ou des subventions de recherche sans restriction de Roche, Tibotec, Merck, Abbott et BMS TK a servi de conseiller pour BMS et Pfizer et a reçu des subventions de voyage de Abbott et Pfizer Tous les autres auteurs: aucun conflit