Traitement des infections à Candida avec complexe lipidique amphotéricine B

L’efficacité et la sécurité rénale du complexe lipidique de l’amphotéricine B ABLC ont été évaluées dans & gt; Patients atteints de candidose Globalement, une réponse clinique favorable guérie ou améliorée a été observée chez% des patients infectés par Candida seulement, chez% des patients infectés par C albicans et chez% des patients infectés par une espèce Candida non albicans. Les réponses cliniques étaient similaires De même, des taux de réponse de% et de% ont été observés chez des patients infectés par des albicans non invasifs et des espèces Candida non albicans, respectivement, par rapport aux patients ayant reçu des doses plus faibles. d’ABLC, les patients qui ont nécessité des doses plus élevées d’ABLC à cause d’infections plus virulentes n’ont pas présenté d’insuffisance rénale significative, évaluée par les modifications de fin de thérapie du taux sérique de créatinine par rapport à la médiane initiale, mg / dL; gamme, – à mg / dL, incidence de la créatinine sérique doublant%, et nécessité d’une nouvelle dialyse% Ces données indiquent la sécurité et l’efficacité de ABLC dans le traitement de la candidose

Les infections fongiques constituent une menace sérieuse pour les patients immunodéprimés, et les infections à Candida sont parmi les infections fongiques opportunistes les plus fréquentes chez ces patients La candidémie nosocomiale, causée en grande partie par Candida albicans, est associée à une mortalité de% -% Récemment, toutefois, des espèces de Candida autres que le C albicans ont été identifiées de plus en plus chez les patients infectés par Candida . Ce changement épidémiologique a été associé au développement d’une résistance aux azoles , ce qui limite encore les traitements antifongiques appropriés. Patients gravement malades Dans une étude précoce de l’utilisation d’urgence du complexe lipidique amphotéricine B ABLC pour les patients atteints d’infections fongiques invasives ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques HSCT,% de patients / démontré une réponse clinique guérie ou améliorée Plus récemment, des essais comparatifs ont indiqué des taux de réponse clinique similaires pour le traitement des candidoses invasives sis avec l’amphotéricine B classique et la caspofungine Le traitement de la candidémie avec le fluconazole et l’AmB conventionnel a également démontré des résultats comparables>% dans les deux groupes de traitement Les patients présentant une infection à Candida présentent cependant de moins bons résultats [ ] Dans le but d’augmenter les taux de réponse et de réduire la néphrotoxicité liée à l’AmB, un traitement associant l’azole et l’AmB a été envisagé . Cependant, des études in vitro et chez l’animal ont montré un antagonisme potentiel entre ces deux agents. La présente étude porte sur la sécurité rénale et l’efficacité de l’ABLC par voie intraveineuse chez des patients infectés à la fois par des albicanes invasifs et non invasifs et des espèces Candida non albicans. En outre, les observations portent sur les taux de réponse par affection sous-jacente primaire, le statut des neutrophiles sont décrits

Méthodes

Les méthodes complètes utilisées dans la base de données CLEAR pour la collecte et l’analyse des données sont décrites dans l’introduction de ce supplément , y compris les définitions de l’état du patient avant le traitement par ABLC, les paramètres de toxicité et les résultats cliniques , améliorée, stable, détériorée et indéterminée Dans la présente étude, les résultats de guérison ou améliorée ont été considérés comme des indications de réponse clinique En plus de la méthodologie standard, d’autres analyses des résultats du traitement par condition sous-jacente, site d’infection, avec ABLC, le statut des neutrophiles, et l’utilisation antérieure ou concomitante d’autres thérapies antifongiques ont été effectuées Si & gt; Les patients ont été regroupés selon l’ordre hiérarchique suivant: HSCT, transplantation d’organes pleins, malignité hématologique, tumeur solide, SIDA, utilisation de stéroïdes, diabète, maladies cardiovasculaires et pulmonaires, maladie gastro-intestinale, maladie rénale, et d’autres conditions médicales sous-jacentes Maladie pulmonaire cardiovasculaire, maladie gastro-intestinale, maladie rénale, utilisation de stéroïdes, et toutes les autres catégories de conditions médicales sous-jacentes ont été regroupées pour former un groupe désigné comme «autres» sites d’infection divisés en groupes principaux: invasifs, sang et organes profonds et non invasifs, organes génito-urinaires et vessie, oropharynx et œsophage, et autres sites non invasifs, y compris les sinus, le tractus gastro-intestinal, les sites d’entrée des cathéters, la peau, les selles et diverses blessures. disposés à prendre le pas sur les sites non invasifs tels que, si les patients étaient On a découvert que le patient avait une infection dans un site invasif et un site non invasif, le patient a été classé comme ayant une infection invasive. Les sites envahissants ont été subdivisés en sang, sang et organe profond, ou organe profond seulement

Résultats

Trente pour cent des patients répertoriés dans la base de données CLEAR ont été infectés par une espèce Candida, avec ou sans autres infections fongiques concomitantes Parmi les patients infectés uniquement par Candida, les patients étaient infectés par C. albicans, infectés par une seule espèce de Candida non albicans. , ont été infectés à la fois par C albicans et une espèce non albicans Candida, et ont été infectés par ⩾ non-albicans Tableau des espèces de Candida Les caractéristiques démographiques, y compris l’âge, le sexe, l’origine ethnique et le poids, étaient similaires parmi les groupes de patients. d’ABLC était également similaire parmi les groupes et était inférieure à la dose recommandée de l’insert de mg / kg / jour, – mg / kg / jour Les patients infectés par plusieurs espèces non albicans Candida ont été traités avec le poids médian le plus élevé ajusté dose cumulée d’ABLC en mg / kg; gamme, – mg / kg, alors que les patients infectés par C albicans seuls ont été traités avec la dose médiane cumulée ABLC la plus faible pondérée en fonction du poids mg / kg; intervalle, – mg / kg P = Patients infectés par plusieurs espèces non albicans Candida ont été traités pendant des périodes plus longues que les patients infectés par C albicans seuls jours; cependant, cette différence n’était pas statistiquement significative

Tableau View largeTélécharger slide Données démographiques et amphotéricine B complexe lipidique ABLC dosage chez les patients présentant une candidose, par type d’infectionTable View largeTélécharger diapo Données démographiques et amphotéricine B complexe lipidique ABLC dosage chez les patients présentant une candidose, par type d’infectionLe taux de réponse globale définie par les résultats de guérison De plus,% de cette population était cliniquement stable à la fin du traitement. Les patients infectés par une seule espèce de Candida non albicans présentaient des taux de réponse similaires à ceux des patients infectés par C in situ. albicans seuls% et% ont été guéris ou améliorés, respectivement, à la fin du tableau de traitement ABLC Espèces de Candida non-albicanes courantes inclus C glabrata n =, C tropicalis n =, C parapsilose n =, et C krusei n = tableau Taux de réponse clinique Au sein de ces groupes de patients, il y avait% -% d’infections à Candida à une seule espèce survenues moins fréquemment. nfections avec C lusitaniae n = et C guilliermondii n =; des taux de réponse de% / et% /, respectivement, ont été observés chez ces patients

Tableau View largeTélécharger la lameRésultats cliniques chez les patients infectés par l’amphotéricine B traités avec le complexe lipidique amphotéricine BTable View largeTélécharger les résultats cliniques chez les patients infectés par l’espèce Candida traités avec le complexe lipidique amphotéricine BLes patients atteints de candidose polymicrobienne, ceux infectés par plusieurs espèces non albicans taux de réponse% Le taux de réponse global chez les patients avec C albicans et non-albicans infections à Candida polymicrobiennes était de% La combinaison pathogène la plus commune identifiée était C albicans et C glabrata coinfection n =; Nous avons également analysé les patients infectés par C. albicans ou une seule espèce Candida non albicans, afin d’élucider la corrélation entre l’état pathologique sous-jacent, le site d’infection et les résultats cliniques en réponse au traitement par les tables ABLC et Les groupes ayant les taux de réponse les plus bas incluaient les receveurs de HSCT chez les albinos et les non-albicans, et les taux de réponse en%, respectivement. Globalement, un taux de réponse de% a été observé chez les patients atteints d’infections invasives. Les taux de réponse chez les patients présentant une candidémie sans atteinte des organes profonds étaient de% et% chez les patients infectés par une seule espèce de Candida albinos et de Candida non albicans, respectivement. Dans l’ensemble, les patients présentant une candidose non invasive ne présentaient pas d’amélioration. taux de réponse dans l’un ou l’autre groupe de pathogènes, comparé aux patients avec des maladies invasives e% et% de réponse dans les groupes invasifs et non invasifs de C albicans, respectivement [P =] et% et% dans les groupes invasifs et non invasifs non albicans Candida, respectivement [P =] Comparé à d’autres sites d’infection, organe profond la participation semble être associée à de faibles taux de réponse chez les patients avec C albicans et non-albicans Candida infections% et% taux de réponse, respectivement, bien que cette différence ne soit pas statistiquement significative

Tableau View largeTélécharger la diapositive Taux de réponse chez les patients infectés par Candida albicans et traités avec le complexe lipidique amphotéricine B, selon la maladie sous-jacente primaire et les sites d’infectionTable View largeTélécharger le taux de réponse chez les patients infectés par Candida albicans et traités avec le complexe lipidique amphotéricine B sites d’infection

Tableau View largeTélécharger la diapositive Taux de réponse chez les patients infectés par des espèces non albicans Candida et traités avec le complexe lipidique amphotéricine B, par la maladie sous-jacente primaire et les sites d’infectionTable View largeTélécharger le taux de réponse chez les patients infectés par des espèces non albicans Candida et traités avec amphotéricine B complexe lipidique Un taux de réponse% a été observé chez les patients atteints d’une maladie rénale sous-jacente ayant reçu un traitement antifongique antérieur et chez les patients sans insuffisance rénale sous-jacente qui n’avaient pas eu de réponse rénale sous-jacente. traitement antifongique antérieur: Cinquante-neuf pour cent et% des taux de réponse ont été observés chez les patients qui étaient réfractaires à un traitement antérieur par azole ou à un traitement antifongique antérieur par azole, respectivement.

Tableau Voir largeDownload taux de réponse slideClinical au traitement par amphotéricine B lipidique ABCL complexe chez les patients atteints de candidose, par un traitement préalable statusTable Voir les taux de réponse largeDownload slideClinical au traitement par amphotéricine B lipidique ABCL complexe chez les patients atteints de candidose, par statusTo de traitement avant d’évaluer l’impact clinique de l’utilisation concomitante et séquentielle d’autres agents antifongiques, les patients présentant une candidose dont les résultats pourraient être cliniquement évalués ont été analysés sur la base du type de tableau de traitement antifongique Dans cette analyse, les patients ont reçu ⩾ médicaments antifongiques concomitants, soit ils continuaient avec un traitement antérieur ou débutaient un traitement d’association au début du traitement par ABLC, le principal étant le fluconazole; % de la population actuelle de patients, qui était principalement utilisée pour traiter les patients atteints d’infections invasives /; % de patients traités par fluconazole Dans l’ensemble, les patients% de tous les patients avec une infection uniquement par Candida ont continué à recevoir du fluconazole après le début du traitement par ABLC et un taux de réponse de% a été observé parmi ces patients. ABLC; Quarante-sept patients% de tous les patients ayant une infection uniquement par Candida ont reçu du fluconazole uniquement en association avec ABLC et un% de réponse a été observé. Le pourcentage de réponse le plus faible a été observé chez les patients ayant poursuivi un traitement antérieur par itraconazole. Des taux de réponse en% et en% ont été observés chez les patients traités par l’itraconazole en association avec l’ABLC ou l’itraconazole séquentiel suivi d’un traitement par ABLC, respectivement

Tableau View largeTélécharger la diapositive Taux de réponse chez les patients atteints de candidose traités avec l’amphotéricine B complexe lipidique ABLC, par type de médicament antifongique Voir grandDownload slideTarif de réponse chez les patients atteints de candidose traitée par amphotéricine B complexe lipidique ABLC, par type de médicament antifongiqueLa majorité des patients dont les résultats pourraient être cliniquement évalué dans cette étude avait des comptes absolus de neutrophiles de & gt; Les taux de réponse clinique les plus faibles ont été observés chez les patients présentant une neutropénie au début et à la fin du traitement, ainsi que chez les patients ayant développé une neutropénie. à la fin du traitement par ABLC% Les patients qui ont récupéré de la neutropénie à la fin de la thérapie ont présenté des taux de réponse similaires à ceux des patients non neutropéniques au début et à la fin du traitement% Cependant, par rapport aux autres patients non neutropéniques et la fin du traitement, ceux avec des infections à Candida polymicrobiennes non albicans ont montré des taux de réponse inférieurs%

Tableau View largeTélécharger la diapositive Taux de réponse chez les patients infectés par Candida albicans en fonction de l’état des neutrophiles au début et à la fin du traitement avec le complexe lipidique amphotéricine B ABLCTable View largeTélécharger le taux de réponse chez les patients infectés par Candida albicans en fonction du statut des neutrophiles au début et à la fin Le changement médian du taux sérique de créatinine entre le début et la fin du traitement était de ⩽ mg / dL dans les différents groupes. L’incidence la plus faible de besoin de nouvelle dialyse s’est produite. chez les patients avec C albicans et non-albicans Candida espèces coïnfection; Cependant, aucune différence statistique n’a été observée entre les groupes de patients pour ce paramètre ou tout autre paramètre rénal

Table View largeTélécharger slideTable Fonction rénale chez les patients atteints d’une infection à Candida albicans traités avec le complexe lipidique amphotéricine B ABLCTable View largeTable slideTable Fonction rénale chez les patients atteints d’une infection à Candida albicans traités avec le complexe lipidique amphotéricine B ABLC

Discussion

Les infections à Candida polymicrobiennes sont moins fréquentes que celles causées par une seule espèce% d’infections à Candida de spéciation connue dans la présente étude et reçoivent rarement l’attention dans des études cliniques similaires à la septicémie bactérienne polymicrobienne, les infections fongiques polymicrobiennes représentent une maladie plus virulente et plus difficile sur le plan thérapeutique chez l’hôte immunodéprimé Dans la présente étude, nous avons observé que les patients infectés par plusieurs espèces de Candida non albicans répondaient mal et recevaient des doses plus élevées d’ABLC; Les résultats indiquent le plus grand défi thérapeutique posé par les espèces Candida non albicans, en particulier chez les patients présentant des infections polymicrobiennes. En étudiant les taux de réponse en fonction du site d’infection et de la maladie sous-jacente primaire, il n’a pas été surprenant Les taux de réponse les plus faibles ont été observés chez les patients atteints d’une infection invasive et chez les patients atteints d’infections à C. albicans et non albicans. Cependant, cette différence n’était pas statistiquement significative, malgré des taux de mortalité plus élevés chez les patients présentant une atteinte viscérale . Bien que la candidose non invasive soit généralement moins mortelle, elle représente toujours une morbidité significative chez les patients immunodéprimés et peut être un facteur de risque invasif futur. maladie Resp Les taux de réponse chez les patients atteints d’infections à Candida superficielles dans la présente étude étaient comparables à ceux des études précédentes Malgré des rapports de concentrations plus faibles de lipides AmB dans le rein, comparés aux AmB conventionnels , les taux de réponse entre% C albicans et% L’observation concernant les taux de réponse en fonction de l’état des neutrophiles confirme les rapports antérieurs d’un pronostic plus sombre chez les patients qui sont restés neutropéniques de façon persistante ou qui ont développé une neutropénie à la fin du traitement. Comme on pouvait s’y attendre, la plus forte diminution de la fonction rénale a été observée chez les patients atteints d’infections à Candida polymicrobiennes non albicans qui ont nécessité un traitement prolongé par ABLC et des doses cumulatives plus élevées. Cependant, ni le changement médian du taux sérique de créatinine entre le début et la fin du traitement mg ​​/ dL l’incidence du nouveau besoin de dialyse à la fin du traitement avec ABLC% de patients était significativement différente de celle observée dans d’autres groupes de patients. La découverte la plus inattendue de ces données est qu’il n’y avait aucune différence entre les taux de réponse chez les patients traités première ligne% ou deuxième ligne% thérapie On s’attendrait à ce que, si l’ABLC était utilisé comme traitement de sauvetage, les patients réfractaires ou intolérants au traitement primaire présenteraient des taux de réponse plus faibles que les patients traités par ABLC comme traitement de première intention. des études animales et in vitro ont indiqué un antagonisme entre l’association d’itraconazole et de polythérapie chez les animaux traités; d’autre part, l’association fluconazole-polyène et les traitements séquentiels ont entraîné une diminution de la réponse in vitro, mais pas in vivo, aux polyènes [,, -] Fait intéressant, antagonisme possible entre le fluconazole et l’ABLC, mais pas entre l’itraconazole et ABLC ont été observés si aucun médicament n’était utilisé avant le début du traitement avec ABLC% et% de réponses chez les patients traités par fluconazole et itraconazole, respectivement. Néanmoins, des taux de réponse plus faibles ont été observés chez les patients traités par itraconazole en continu. /] Cependant, ces données peuvent être biaisées dans la mesure où elles peuvent être le reflet de l’utilisation de la thérapie combinée dans les situations les plus désespérées et chez les patients ayant le pronostic le plus défavorable et donc le plus faible taux de réponse plutôt qu’un antagonisme entre agents antifongiques. études soulignent l’incidence croissante des infections à Candida dues aux espèces de Candida non albicans et Les difficultés eutiques dues à la résistance inhérente à l’azole chez certaines de ces espèces, par exemple C krusei [,,] Le plus grand souci d’augmenter la résistance au fluconazole concerne C glabrata, pour lequel des taux de résistance aussi élevés que En résumé, la base de données CLEAR démontre que des taux de réponse de% -% peuvent être atteints à la fois dans les candidoses invasives et non invasives traitées par ABLC, quel que soit le type de cancer. En outre, les patients traités avec des doses ABLC plus élevées ne présentaient pas de fonction rénale significativement différente, par rapport aux patients ayant reçu des doses plus faibles.

Remerciements

Nous reconnaissons les contributions de D Scott Batty dans ces analyses de la base de données collaborative d’échange de recherches antifongiques. L’analyse statistique a été réalisée par Alice Chu, Kathy Chi-Burris et Gigi Jiang de ProSanos Corporation Le groupe Spellman a contribué à la rédaction de ce manuscritFinancial soutenir Enzon Pharmaceuticals Conflits d’intérêts potentiels JII: rôle consultatif pour Enzon Pharmaceuticals et les bureaux des conférenciers pour Enzon Pharmaceuticals, Pfizer et Fujisawa Healthcare RH-R: le travail chez ProSanos a été partiellement financé par Enzon Pharmaceuticals