Association de l’hypertension portale noncirrhotique chez les personnes infectées par le VIH et de la thérapie antirétrovirale avec la didanosine: une étude cas-témoins imbriquée

Contexte La pathogénèse postopératoire inclut une exposition prolongée à la thérapie antirétrovirale, en particulier les didanosineMethods. Nous avons réalisé une étude cas-témoins nichée incluant des patients atteints de NCPH et appariés. Les sujets témoins de l’étude de cohorte VIH suisse étudient les facteurs de risque de NCPH. Les critères correspondants étaient la durée de l’infection VIH, l’absence d’hépatite virale et le suivi d’au moins la date du diagnostic de NCPH dans les cas respectifs. avait des varices oesophagiennes endoscopiquement documentées et l’absence de cirrhose du foie sur les biopsies; mort à cause de complications hépatiques Au diagnostic de NCPH, les cas et les sujets témoins étaient similaires en ce qui concerne le sexe; course; Stade des centres de contrôle et de prévention des maladies; Niveau d’ARN-VIH; Nombre de cellules CD nadir; et lipides et lipodystrophie Des différences ont été trouvées dans le rapport de cotes de régression logistique conditionnelle de l’âge [OR] pour les années plus âgées,; % intervalle de confiance [CI], -; homosexualité OU, % CI, -; nombre actuel de cellules CD & lt; cellules / μL OR,; % CI, -; diabète sucré OU, % CI, -; niveau d’alanine aminotransférase supérieur à la normale OR; % CI, -; phosphatase alcaline supérieure à la normale OR; % CI, -; et plaquettes inférieures à la normale OR; % CI, – Exposition cumulative à la thérapie antirétrovirale OU par année,; % CI, -, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse OU,; % CI, -, didanosine OU, % CI, -, ritonavir OR,; % CI, -, et nelfinavir OR,; % CI, – étaient plus longs chez les patients L’exposition à l’inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse et aux autres inhibiteurs de la protéase n’était pas différente entre les groupes Dans les modèles bivariables, seule l’association NCPH avec l’exposition à la didanosine était robuste; les autres covariables ne sont pas des facteurs de risque indépendants. Conclusions Nous avons trouvé une forte association entre l’exposition prolongée à la didanosine et le développement de la NCPH.

Depuis que les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine VIH vivent plus longtemps, les maladies graves non définies par le SIDA deviennent de plus en plus importantes et de nouvelles manifestations cliniques ou maladies Les principales causes d’hépatopathie chronique sont l’infection par le virus de l’hépatite C et le virus de l’hépatite B, l’abus d’alcool, la stéatose hépatique non alcoolique et la toxicité induite par les médicaments. Une exposition prolongée à certains médicaments antirétroviraux pourrait augmenter la mortalité hépatique Récemment, plusieurs rapports de personnes infectées par le VIH présentant une hypertension portale non cirrhotique symptomatique ont été publiés tableau Les patients présentaient des varices œsophagiennes, des saignements variqueux, une ascite, une splénomégalie et rarement , encéphalopathie Dans de nombreux cas, une thrombose portale a été notée Les biopsies hépatiques n’ont révélé aucune cirrhose et, dans une grande partie, une hyperplasie nodulaire régénérative a été observée. Les modifications histologiques étaient généralement très subtiles et souvent non détectées par des taches de routine. L’étiologie de cette nouvelle maladie chez les patients infectés par le VIH demeure En plus d’un état prothrombotique et du VIH lui-même, l’ARV, en particulier la didanosine DDI, est considérée comme une cause. Cependant, il est difficile de déterminer quel médicament peut provoquer la NCPH chez les patients ART.

Table View largeTélécharger une revue de la littérature sur l’hypertension portale non cirrhotique NCPH chez les personnes infectées par le VIHTable View largeTélécharger la revueLittérature sur l’hypertension portale non cirrhotique NCPH chez les personnes infectées par le VIHLa méthodologie de ces rapports ne permet toutefois pas de conclusions claires sur l’association NCPH avec l’utilisation d’antirétroviraux Outre les rapports de cas et les séries de cas, seule une étude de cas-témoins a été publiée. Une étude cas-témoin a évalué des patients infectés par le VIH présentant des taux élevés d’enzymes hépatiques d’origine inconnue; Une biopsie du foie a été pratiquée chez des patients atteints de cirrhose Dans l’étude suisse sur la cohorte VIH, nous avons rencontré un certain nombre de patients présentant une NCPH inexpliquée. Le but de cette étude était de: identifier les facteurs de risque de cette maladie nouvellement décrite au moyen d’un modèle cas-témoin emboîté et de critères stricts pour le diagnostic de la NCPH

Méthodes

Population étudiée L’étude suisse sur la cohorte VIH est une étude de cohorte prospective en cours, qui recrute et observe continuellement des personnes infectées par le VIH âgées de ⩾ ans dans les cliniques externes, les grands hôpitaux de district, les hôpitaux régionaux affiliés et les cabinets privés. et les valeurs de laboratoire sont collectées selon des critères définis lors de l’enregistrement et lors des visites de suivi tous les mois. L’étude a été approuvée par les comités d’éthique locaux, et tous les participants ont donné leur consentement éclairé. Les patients atteints de NCPH idiopathique ont été identifiés rétrospectivement Les critères d’inclusion étaient la présence de varices oesophagiennes endoscopiquement documentées ou le gradient de pression veineuse hépatique ⩾ mm Hg, l’absence de cirrhose hépatique sur la biopsie du foie, et aucune cause commune de la maladie du foie, comme il virose C ou hépatite B active, forte consommation d’alcool, hémochromatose, maladie de Wilson, déficit en α-antitrypsine, hépatite auto-immune, stéatose hépatique non alcoolique et hépatotoxiques L’infection par le virus de l’hépatite C était présente chez les patients séropositifs pour l’hépatite L’infection par le virus de l’hépatite B active a été définie comme étant présente chez les patients qui étaient séropositifs pour l’antigène de surface de l’hépatite B ou l’antigène de l’hépatite B ou qui présentaient un ADN du virus de l’hépatite B détectable. L’hypertension a été définie au moment de la confirmation des varices œsophagiennes. Pour les patients sans date connue de séroconversion, nous avons évalué la date d’infection selon un modèle de calcul rétrospectif Pour chaque patient, nous avons sélectionné des sujets témoins de la cohorte suisse VIH Étude sans hépatite virale, avec une date d’infection par le VIH similaire ± mois, et avec un suivi au moins la date du diagnostic de NCPH chez le patient correspondantAnalyse statistique Les associations entre NCPH et les facteurs suivants ont été évaluées par régression logistique conditionnelle univariable et bivariable: caractéristiques démographiques âge, sexe, mode d’acquisition du VIH et race; présence de diabète sucré; les valeurs actuelles de l’indice de masse corporelle, de la pression artérielle, de la lipodystrophie, du cholestérol des lipoprotéines totales et de haute densité, des triglycérides, de l’alanine aminotransférase et de la phosphatase alcaline; le nombre de cellules CD actuelles et nadir; charge virale VIH actuelle et maximale; les événements cliniques antérieurs du SIDA; et l’exposition à différentes classes de médicaments, à différents inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et aux médicaments antirétroviraux individuels. L’obésité centrale a été définie conformément à la nouvelle définition mondiale , avec des seuils de taille et de circonférence spécifiques au sexe et à l’ethnie. suit: Européens et Africains subsahariens, ⩾ cm pour les hommes et ⩾ cm pour les femmes; les Sud-Asiatiques, les Chinois et les Américains du Sud et du Centre, ⩾ cm pour les mâles et ⩾ cm pour les femelles; et japonais, ⩾ cm pour les hommes et ⩾ cm pour les femmes Un modèle multivariable complet n’a pas été possible en raison du nombre limité de patients Les variables avec des associations significatives dans l’analyse univariée ont été utilisées comme covariables dans les modèles bivariables avec exposition DDI par an. Une analyse de survie de Kaplan-Meier de sujets témoins infectés par le VIH appariés et de patients atteints de NCPH a été réalisée. Pour l’analyse statistique, nous avons utilisé le logiciel Stata, version StataCorp.

Résultats

Description des patients De septembre à mai, nous avons observé des patients présentant une NCPH inexpliquée. Les premiers symptômes du système portale étaient des enzymes hépatiques élevées, une hématémèse ou une ascite. La majorité étaient des hommes [%] et avaient contracté le VIH par voie homosexuelle [%] L’âge médian au moment du diagnostic était les années intervalle interquartile [IQR], – années Tous les patients étaient ART connu Au moment du diagnostic,% recevaient un TAR et% avaient interrompu le TAR en raison d’une hépatotoxicité soupçonnée chez les patients%, charge virale indétectable ; dans un autre, la charge virale était & lt; copies / mL Le temps moyen entre le diagnostic du VIH et le diagnostic de NCPH était de plusieurs années IQR, – ans Tous les patients avaient des varices oesophagiennes documentées par endoscopie; Des épisodes récurrents de saignements variculaires ont été observés Treize patients ont présenté une splénomégalie, la taille de la rate n’a pas été documentée. L’ascite a été notée chez les patients et l’encéphalopathie hépatique au moment du diagnostic. au cours du suivi, il était présent dans la phosphatase alcaline et les enzymes hépatiques n’étaient que modérément et par intermittence élevées. Les marqueurs de la synthèse hépatique étaient habituellement normaux et les plaquettes étaient souvent légèrement inférieures à la limite normale. Au moins une biopsie hépatique, transabdominale ou transjugulaire, était réalisée chez tous les patients Aucune des biopsies hépatiques n’a montré de cirrhose L’histologie a révélé une variété de lésions apparaissant souvent ensemble, comme la fibrose périportale chez les patients%, la fibrose périsinusoïdale en%, la dilatation sinusoïdale en%, l’obturation basse et l’inflammation lobulaire en%, ductopénie et prolifération ductulaire en%, mac-ro-vac-uo-lar et / ou stéatose microvésiculaire en%, et nécrose hépatocellulaire en% Hyperplasie régénérative nodulaire a été observée sur la biopsie d’un patient% et aspect hépatique normal sur la biopsie d’un autre Un% du traitement était symptomatique selon le même protocole que dans la cirrhose, y compris les β-bloquants, les bandes de varices et les diurétiques Le patient a été traité avec une dérivation systémique intrahépatique par voie transjugulaire pour les symptômes réfractaires; Comparaison des cas et des sujets témoins La comparaison des cas et des sujets témoins ainsi que les résultats de l’analyse de régression logistique conditionnelle univariée sont résumés dans le tableau En analyse univariée, au moment du diagnostic de la NCPH , aucune différence entre les patients et les sujets témoins n’a été trouvée dans l’infection au VIH médiane entre décembre et mars, la date d’enregistrement de la cohorte médiane entre juillet et décembre et la durée médiane du suivi de la cohorte par rapport au nombre d’années. diffèrent entre les groupes Les patients avec NCPH étaient significativement plus âgés que leurs sujets témoins appariés par rapport aux années; rapport de cotes [OR] par années plus âgées,; % intervalle de confiance [IC], -, et le VIH a été transmis plus souvent par des rapports homosexuels OU; % IC, – Au moment du diagnostic, le nombre de cellules CD médian était considérablement plus faible que les cellules / μL et plus souvent & lt; cellules / μL% vs%; P = chez les individus atteints de NCPH Nadir Le nombre de cellules CD était également plus bas que les cellules / μL mais sans signification statistique. La séquestration de rate avec lymphopénie ne peut expliquer le faible nombre de CD absolu chez les patients NCPH, en raison du pourcentage de cellules CD concomitantes% vs%; P & lt; Aucune différence n’a été constatée entre les niveaux d’ARN-VIH au moment du diagnostic, les taux maximaux d’ARN-VIH et les niveaux cliniques. Les taux d’alanine-aminotransférase étaient plus souvent supérieurs à la valeur normale P =, la phosphatase alcaline élevée et supérieure à la valeur normale P & lt ;, et les plaquettes sanguines étaient plus souvent réduites en dessous de la valeur normale P & lt; Chez les patients NCPH La plupart des facteurs de risque de stéatose hépatique non alcoolique, y compris la dyslipidémie, l’hypertension, l’obésité centrale et la lipodystrophie, ne différaient pas entre les cas et les sujets témoins. Cependant, le diabète sucré était surreprésenté dans la NCPH. patients% vs%; P = Nous avons attribué un indice de masse corporelle significativement plus bas dans le groupe NCPH à la perte de poids dans le contexte d’une maladie hépatique évolutive

Comparaison des caractéristiques des patients présentant une hypertension portale non cirrhotique et des sujets témoins appariésTable View largeTélécharge Comparaison des caractéristiques des patients atteints d’hypertension portale non corridorale et de sujets témoins appariésAssociation du traitement antirétroviral et de la NCPH L’historique du traitement antirétroviral des patients atteints de NCPH et de sujets témoins est présenté. Les personnes atteintes de NCPH ont commencé le TAR plus fréquemment avec la monothérapie% vs% ou la bithérapie% vs%, comparativement aux sujets témoins, qui débutaient plus souvent avec la combinaison ARV% vs% En analyse univariée, l’exposition à tout ART était significativement plus longue chez les patients NCPH exposition par an,; % CI, – Ils étaient significativement plus exposés à NRTI OR; % CI, -, alors que l’exposition aux inhibiteurs de la protéase et à l’inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidique ne différait pas Étant donné que la littérature publiée postule une association entre DDI et NCPH, nous avons analysé différents squelettes NRTI avec et sans DDI DDI avec la stavudine OU; % IC, – et DDI avec d’autres INTI non zidovudine et non stavudine; OU, ; % IC, – a montré une association significative avec NCPH, alors que l’effet de la combinaison de DDI et de zidovudine a été atténué. % CI, -; P = Backbones sans DDI ont été inversement associés au développement de NCPH OR; % IC, – Parmi les médicaments antirétroviraux individuels, l’exposition au DDI était clairement visible chez les patients NCPH OU; % IC, – Tous les patients avaient un historique de traitement avec DDI% vs%; P & lt; L’exposition cumulative à la dose thérapeutique de ritonavir; OU, ; % IC, – et au nelfinavir OR; % IC, – a également été augmenté chez les patients atteints de NCPH En revanche, l’utilisation de la lamivudine était significativement plus élevée dans le groupe témoin. % CI, –

Tableau View largeTélécharger slideComparaison de la thérapie antirétrovirale Antécédents d’antirétrovirauxTable Agrandir l’imageTélécharger la diapositive Comparaison de la thérapie antirétrovirale Antécédents d’antécédents de patients avec portail non cirrhotiqueLe modèle bivariable final est présenté dans le tableau Un modèle multivariable complet n’a pas été possible en raison du faible nombre de cas les différentes covariables, seule l’exposition à la DDI est restée un facteur de risque très important pour le développement de la NCPH

DiapositiveDimension DiapositiveDiffusions odivariables pour l’effet de la DDI de la didanosine sur l’hypertension portale non-rirrhotique et les OR pour les covariables avant et après l’ajustement pour DDITable View largeTéléchargement DiapositiveDivorations variablesOr pour l’effet de la didanosine DDI sur l’hypertension portale non cirrhotique et les RI pour les covariables avant et après ajustement pour DDIOutcome La mortalité après le diagnostic de NCPH différait de celle des sujets témoins appariés alors qu’aucun des sujets témoins n’est mort pendant le suivi médian des années IQR, – années, les patients avec NCPH% sont morts d’une maladie hépatique au cours du même suivi. intervalle médian de temps, années; IQR, – années; parmi ces patients, est décédé d’hémorragie variqueuse et d’insuffisance hépatique

Discussion

évolution neurologique d’une seule maladie Les altérations vasculaires entraînent une maladie veino-occlusive hépatique et conduisent au syndrome de NCPH Chez les patients séropositifs atteints de NCPH symptomatique, la découverte histologique la plus fréquente était une hyperplasie nodulaire régénérative; Schwan et al ont décrit la sclérose hépatoportale, et Maida et al ont décrit la stéatose microvésiculaire, la fibrose hépatique non spécifique et la fibrose périportale. Les biopsies hépatiques de nos patients NCPH ont principalement montré une fibrose périporte. La NCPH diaphysique a été associée à certains médicaments et maladies systémiques. hypercoagulabilité, troubles auto-immunes, et syndromes myéloprolifératifs ou lymphoprolifératifs La plupart de ces maladies sont connues pour causer des dommages vasculaires Le pathomécanisme de la DDI causant la NCPH reste hypothétique Une exposition prolongée au DDI peut entraîner des lésions mitochondriales , blessant les cellules endothéliales -thio-gua -nine, un autre analogue nucléosidique utilisé pour le traitement de la leucémie, a été décrit comme responsable d’une maladie veino-occlusive hépatique entraînant une NCPH Dans l’étude D: A: D sur la collecte de données sur les effets indésirables des médicaments anti-VIH. infarctus du myocarde associé à l’utilisation récente de DDI a été observée Cette constatation, cependant, pourrait pas confirmé dans l’étude SMART Stratégies de gestion de la thérapie antirétrovirale, dans laquelle aucune association de l’utilisation de DDI n’a été trouvée avec un risque altéré de maladie cardiovasculaire ou de modification des marqueurs inflammatoires et de coagulation La pathogenèse de la NCPH dans l’infection par le VIH est probablement multifactorielle. En dehors de l’ART, un état prothrombotique était considéré comme un facteur causal important conduisant à une obstruction vasculaire et microscopique. Plusieurs rapports ont noté une anomalie thrombophilique chez les patients atteints. Le VIH pourrait prédisposer à l’hypercoagulabilité et à la thrombose des petits vaisseaux. En outre, le VIH est censé déclencher l’hypertension pulmonaire associée au VIH par toxicité endothéliale directe Un mécanisme similaire pourrait se produire dans le foie. Les patients NCPH de notre étude n’avaient pas de signes ou symptômes d’un état prothrombotique, hypertension pulmonaire, ou une fonction endothéliale perturbéeLes résultats non uniformes de notre étude ont montré une association entre l’âge et l’homosexualité. Catégorie d’admission Dans une population non infectée par le VIH, la NCPH avec hyperplasie nodulaire régénérative semble être plus fréquente chez les personnes âgées. Une étude d’autopsie a trouvé une prévalence plus élevée chez les patients âgés de & gt; années, par rapport aux patients âgés de & lt; ans Ceci pourrait refléter la prévalence plus élevée de maladies systémiques telles que les syndromes lymphoprolifératifs et myéloprolifératifs dans une population âgée. Les maladies systémiques ont été exclues chez les patients de notre étude Maida et al ont rapporté une surreprésentation de la catégorie de transmission homosexuelle dans la NCPH et le VIH Dans les séries de cas de Mallet et al , le sexe était également réparti, et dans les autres cas, la distribution de la transmission du VIH n’était pas mentionnée. Le diabète sucré était plus fréquent chez nos patients NCPH P = en analyse univariée Le diabète sucré n’est pas connu pour provoquer la NCPH, que ce soit dans une population générale ou chez des personnes infectées par le VIH. La force de cette étude réside dans sa conception cas-témoin. A notre connaissance, il s’agit de la seule étude cas-témoin à étudier les facteurs de risque. NCPH En outre, les patients répondaient à des critères bien définis pour le diagnostic de NCPH: varices œsophagiennes endoscopiquement confirmées comme signe d’hypertension portale, exclues La limitation de la taille de l’échantillon due à la rareté des NCPH symptomatiques ne permet pas d’exclure les erreurs de type. Nous n’avons pu évaluer que les informations et les valeurs de laboratoire recueillies dans le cadre du protocole suisse. Étude de cohorte VIH Nous n’avons pas pu rechercher rétrospectivement des coagulopathies en tant que cofacteur possible dans la pathogenèse de la NCPH Les patients ont été identifiés par des médecins se souvenant des patients affectés Les cas moins graves ont pu échapper à la détection Nous ne pouvons pas exclure la possibilité d’un NCPHAn asymptomatique Comme les personnes infectées par le VIH dans les pays industrialisés vivent plus longtemps et que l’exposition aux antirétroviraux est prolongée, nous devons être attentifs aux nouvelles manifestations cliniques attribuables aux effets indésirables liés aux médicaments. En résumé, nous avons décrit une série de cas o Nous avons trouvé une forte corrélation entre l’exposition au DDI et le développement de la NCPH. Parce que la NCPH peut entraîner des complications dramatiques avec une mortalité accrue, un indice élevé de suspicion est présent chez les patients infectés par le VIH. nécessaire chez les patients exposés à l’IDD présentant des signes cliniques de maladie hépatique, et une évaluation rapide est justifiée. Outre le traitement symptomatique de l’hypertension portale, le DDI doit être retiré

Membres de l’étude suisse sur la cohorte VIH

Les membres de l’étude suisse sur la cohorte VIH sont M Battegay, E Bernasconi, J Böni, HC Bucher, Ph Bürgisser, A Calmy, S Cattacin, M Cavassini, R Dubs, M Egger, L Elzi, M Fischer, M Flepp, A Fontana , P Francioli président de l’étude suisse sur la cohorte VIH, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, H Furrer président du comité clinique et de laboratoire, C Fux, M Gorgievski, H Günthard président du conseil scientifique, H Hirsch, B Hirschel, I Hösli Ch Kahlert, L Kaiser, U Karrer, C Kind, Th Klimkait, B Ledergerber, G Martinetti, B Martinez, N Müller, D Nadal, F Paccaud, G Pantaleo, A Rauch, S Regenass, M Rickenbach chef du centre de données, C Rudin président de la Substance Mère et Enfant, P Schmid, D Schultze, J Schüpbach, R Speck, P Taffé, A Telenti, A Trkola, P Vernazza, R Weber, et S Yerly

Remerciements

Soutien financier L’étude suisse sur la cohorte VIH, soutenue par la Fondation nationale suisse de la sciencePotential conflits d’intérêts HK a reçu des bourses de voyage d’Abbott BL a reçu des subventions de voyage, des subventions ou des honoraires d’Abbott, Aventis, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Merck Sharp & amp; Dohme, Roche et Tibotec MF ont reçu des bourses de voyage ou des honoraires de conférencier d’Abbott, de Boehringer Ingelheim, de Bristol-Myers Squibb, de Gilead, de GlaxoSmithKline, de Merck Sharp & amp; Dohme, Pfizer, Roche et Tibotec JJ ont reçu des subventions de voyage de Bristol-Myers Squibb, Gilead et Pfizer NJM a reçu des subventions de Novartis et Roche RW a reçu des bourses de voyage ou des honoraires de conférencier d’Abbott, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Merck Sharp et amp; Dohme, Pfizer, LaRoche, TRB Chemedica et Tibotec Tous les autres auteurs: aucun conflit