Leucoencéphalopathie Multifocale Progressive Dans Les Déficiences Immunitaires Primaires: Gain Stat de Fonction et Revue de la Littérature

Contexte Leucoencéphalopathie multifocale progressive La PML est une infection virale rare, grave et mortelle de la substance blanche du cerveau causée par le virus JC du polyomavirus, qui survient habituellement chez les patients immunodéprimés. Un patient avec une mutation dominante gain-de-fonction dans le transducteur de signal. Nous avons cherché à identifier le défaut moléculaire chez les patients atteints de LEMP et à passer en revue la littérature sur la LEMP dans les déficits immunitaires primaires PIDsMethods STAT a été séquencé chez des patients avec des lignées cellulaires PML UC transfectées avec RESULTATS Nous avons identifié de nouveaux cas non apparentés de LEMP chez des patients présentant des mutations de STF, y compris la nouvelle mutation STAT, LQ. Ces mutations STAT ont provoqué une déphosphorylation STAT retardée et une interféron amélioré. les réponses gamma dans notre revue de la littérature concernant la LEMP dans les déficits immunitaires primaires nous avons trouvé des cas, dont seulement% étaient caractérisés moléculairement, le reste étant diagnostiqué syndromiquement seulement domperidone effets secondaires. Conclusions L’apparition de LEMP dans les cas de STAT GOF suggère que STAT joue un rôle critique dans le contrôle du virus JC dans le système nerveux central

leucoencéphalopathie multifocale progressive, PML, immunodéficience primaire, gain de fonction STAT, PIDP leucoencéphalopathie multifocale progressive La PML est une maladie démyélinisante rare et sévère de la substance blanche cérébrale provoquée par la réactivation du polyomavirus humain neurotrope JC PyV ou JC JCV Le virus cible les oligodendrocytes, Cliniquement, la LEMP s’accompagne souvent d’aphasie, d’hémianopsie, de phénomènes hémimoteurs ou de déclin cognitif, généralement sans convulsions . Auparavant, elle était principalement présente dans les zones profondes de démyélinisation des hémisphères cérébraux et cérébelleux. immunodéprimés, par exemple, la maladie avancée du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), ainsi que ceux sous immuno-suppression intense, par exemple, chimiothérapie, thérapie du greffon contre l’hôte, transplantation d’organes Avec l’apparition de nouveaux agents biologiques pour la modulation immunitaire, la PML complication grave, bien que ses mécanismes sous-jacents restent oncle Bien qu’il ait été suggéré que des taux d’anticorps plus élevés augmentent la probabilité de réactivation du JCV dans certains contextes , aucune prédisposition monogénique à la réactivation JCV n’a été décrite, et les événements moléculaires qui sous-tendent la pathogenèse et la réactivation de l’infection La reconnaissance de nouveaux cas de PML dans le transducteur de signal et l’activateur de la transcription STAT gain-of-function mutation de GOF, en plus de rapporté précédemment , nous a conduit à revoir la littérature sur la LEMP dans anomalies immunitaires primaires Les mutations de GOF STAT hypermorphiques dominantes sont associées à une candidose cutanéo-muqueuse chronique CMC, autres infections fongiques, auto-immunité, dérèglement immunitaire, polyendocrinopathie, entéropathie, syndrome de type IPEX lié à l’X Ces mutations sont caractérisées par une phosphorylation STAT pSTAT améliorée, diminution des interleukines productrices d’interleukines T et augmentation de l’interféron-gamm in vitro une réponse à la cible IFN-γ Bien que des cas isolés de LEMP aient été rapportés dans diverses conditions, STAT GOF semble conférer une prédisposition considérable à la LEMP, apparemment plus que d’autres défauts immunitaires primaires

Méthodes

Les patients

Tous les patients ont fourni un consentement éclairé sur les protocoles approuvés par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, National Institutes of Health NIH

Détection virale

L’évaluation de la charge virale JCV a été évaluée en utilisant la réaction en chaîne par polymérase en temps réel PCR; effectuée au Service de microbiologie, Département de médecine de laboratoire, Centre clinique, et au Laboratoire de médecine moléculaire et neurosciences, Institut national des troubles neurologiques et des maladies, NIH, qui cible une région de paire de base du gène JCV T-antigène tumoral Ce système de PCR utilise une seule sonde spécifique de la séquence JCV entre les sites d’amorce PCR avant et inverse La détection de JCV par PCR a été réalisée dans le liquide céphalo-rachidien.

Procédures expérimentales

La lignée cellulaire de fibrosarcome UC déficient STAT un don généreux du Dr JL Casanova a été maintenu dans le milieu complet Roswell Park Memorial complété avec% de sérum de veau fœtal et des antibiotiques Mutated STAT expressions d’expression ont été créées BioInnovatise Inc, Rockville, Maryland et toutes les mutations vérifiées par séquençage Pour l’évaluation de l’activation STAT, la tyrosine pSTAT a été dosée dans des cellules transfectées par l’UC stimulées par IFN-γ IU / mL ou IFN-α IU / mL. Pour les expériences de déphosphorylation, la cinétique de pSTAT augmente et diminue Les lysats cellulaires ont été récupérés et analysés par immunoblotting et cytométrie en flux comme décrit précédemment Pour les tests des gènes rapporteurs, les cellules UC ont été cotransfectées avec des constructions STT de type sauvage ou STAT mutantes avec des plasmides. contenant des éléments GAS de séquences activées par un gamma en tandem et pilotant un gène rapporteur de la luciférase Panomics, Fremont, Cal ifornia Un vecteur d’expression de renilla a été cotransfecté pour mesurer l’efficacité de la transfection. Les cellules ont été stimulées avec IFN-γ ou IFN-α IU / mL pendant des heures L’activité de luciférase a été évaluée en utilisant un double dosage de luciférase Promega, Madison, Wisconsin L’ARN total a été soumis à une transcription inverse Invitrogen, et l’ADNc résultant a été amplifié par PCR en utilisant les tests d’expression ABI Sequencer et TaqMan Applied Biosystems, Carlsbad, California Glyceraldehyde – phosphate dehydrogenase a été utilisé comme contrôle de normalisation

Revue de littérature

Puisque notre objectif était d’identifier les voies génétiques qui contrôlent JCV dans le cerveau, nous avons mené une recherche documentaire complète de PML dans les immunodéficiences primaires dans MEDLINE jusqu’en juin. La stratégie de recherche incluait les mots clés suivants: leucoencéphalopathie multifocale progressive, JC virus ET immunodéficience primaire, immunodéficience PAS VIH En outre, une recherche manuelle de références supplémentaires a été faite pour assurer une couverture complète de la littérature liée disponible. Scanning for possible rapports conférences appropriées et d’autres documents publiés a été fait dans Scopus Literature en dehors des sources ci-dessus a été recherché par Google en utilisant les mêmes termes. récemment, Hatchwell a résumé certains des gènes et syndromes connus ou susceptibles d’être liés à la LEMP Nous avons examiné tous les cas de LEMP publiés en dehors des facteurs de risque reconnus tels que le VIH et la chimiothérapie anticancéreuse Nous avons exclu les cas d’immunodéficience acquise ou secondaire à des infections et des cas dans quelle lymphopénie CD a été détectée en même temps que l’encéphalopathie et sans antécédents compatibles avec l’IDP d’immunodéficience primaire Au début, peu de cas de LEMP classés comme spontanés ou sans facteur de risque connu ont été signalés Plus tard, lymphopénie idiopathique à cellules T Cependant, une association potentiellement causale entre ICL et JCV était difficile à identifier, puisque la plupart des patients présentaient simultanément les deux caractéristiques. En outre, dans la plupart de ces cas, ni Par la suite, Delgado-Alvarado et al ont passé en revue l’association entre la LEMP et une nouvelle ICL confirmée et ont ajouté de nouveaux cas. manifestation unique, avec apparition plus tard dans la vie et meilleure survie globale. faible nombre de cellules CD était, en général, trouvé au moment de la présentation PML

RÉSULTATS

Description clinique des patients

La patiente était une Afro-Américaine âgée d’un an et âgée atteinte de lymphocytopénie T CD. Son histoire familiale était banale; À l’âge, elle présentait une œsophagite à Candida, une onychomycose et des infections cutanées diffuses à Trichophyton tonsurans. De l’âge à l’âge, elle a eu de multiples hospitalisations pour pneumonie. À des années d’âge, elle présentait des épanchements pleuraux et péritonéaux persiculaires et chyliens Mycobacterium avium Les infections mycobactériennes et Candida ont été traitées de manière agressive mais sans succès. L’IL-μg / jour n’a pas été bénéfique et a été arrêté après plusieurs mois. A l’âge de 7 ans, elle souffrait de malnutrition sévère et avait un démarche instable Symptômes neurologiques incluant une paralysie du nerf VI gauche, un engourdissement du visage, une diplopie, un nystagmus, une hyperréflexie et une déficience cognitive rapidement évolués Imagerie par résonance magnétique IRM suggérée par la biopsie cérébrale Figure A-C Malgré la lymphopénie, les immunoglobulines étaient normales stat mental nous avons continué à décliner et elle est morte des mois plus tard; une autopsie n’a pas été effectuée. Le séquençage subséquent de STAT a identifié la nouvelle mutation hétérozygote cT & gt; A, pLQ dans le domaine de liaison à l’ADN, qui était préjudiciable à Polyphen et non trouvée dans dbSNP, la base de données Genomes Project ou les membres de la famille ExAC. projeté

Figure Vue largeDownload slidePatient: Une imagerie par résonance magnétique cérébrale montre une lésion démyélinisante dans la flèche gauche du cervelet compatible avec la leucoencéphalopathie multifocale progressive B La biopsie cérébrale montre des macrophages spumeux, des astrocytes bizarres, des lymphocytes minimes et des oligodendrocytes avec des inclusions virales mises en évidence dans l’insert Hematoxylin et éosine, × grossissement original; L’imagerie par résonance magnétique cérébrale montre une lésion démyélinisante dans la flèche gauche du cervelet compatible avec la leucoencéphalopathie multifocale progressive B La biopsie cérébrale montre des macrophages spumeux, des astrocytes bizarres. , lymphocytes minimaux, et oligodendrocytes avec des inclusions virales mises en évidence dans l’insert hématoxyline et l’éosine, × grossissement d’origine; insert, × agrandissement original C Immunocoloration de l’antigène viral SV- montre de nombreux oligodendroglia infectés × grossissement originalPatient était un homme blanc d’un an livré à terme à une mère qui est ensuite décédée avec une CMC récurrente et une infection présumée d’Aspergillus à l’âge de ans Il présentait des lésions buccales qui cicatrisaient lentement. Une cicatrice choriorétinienne de l’œil gauche était due à une toxoplasmose congénitale. Vers l’âge de quelques ans, il présentait des pneumonies récidivantes et une candidose buccale. Un empyème staphylococcique nécessitait un drainage. Quelques semaines plus tard, il a remarqué une démyélinisation dans les thalamus bilatéraux, le mésencéphale, le pédoncule cérébelleux et l’hémisphère cérébelleux gauche. La ponction lombaire était positive pour le JCV par PCR. Il avait de faibles niveaux de CD, de CD, de CD et de CD. Les niveaux d’immunoglobulines étaient faibles. Le séquençage de STAT a identifié la mutation hétérozygote précédemment reconnue par le GOF cC & gt; T, pTM dans le domaine de liaison à l’ADN Le liquide céphalorachidien CSF JC charge virale après des semaines de traitement était de copies / mL et augmentait en copies / mL destruction de la matière par mort neuronale Ni la mirtazapine ni l’IFN-α ne provoquent d’amélioration et il meurt d’une pneumonie par aspiration. Aucune autopsie n’a été pratiquée. Les membres de la famille ne sont pas examinés.Le patient est un homme hispanique dont le père est atteint de CMC. Il souffrait d’une pneumonie à Nocardia qui guérissait avec une chirurgie et des antibiotiques. Il présentait une lymphopénie persistante et, à l’âge, développait une ataxie progressive avec atrophie cérébelleuse, hépatosplénomégalie et pancytopénie transitoire. -, les cellules CD- et CD-positives étaient constamment faibles, mais les cellules CD et les immunoglobulines étaient normales. sy a montré une cellularité normale avec une légère érythrocytose STAT séquençage identifié la mutation hétérozygote reconnu GOF cG> A, pRQ dans le domaine spiralée IRM a montré une grande amélioration de la lésion dans les lobes frontaux et pariéto-occipitaux gauche; hybridation in situ dans la biopsie cérébrale confirmée JCV Il est décédé quelques mois après le diagnostic Aucune autopsie n’a été pratiquée Les membres de la famille ont été dépistés et non affectés

LQ conduit à une réponse améliorée à l’IFN-γ

Pour évaluer l’impact fonctionnel de la nouvelle mutation décrite pour le patient, nous avons examiné mutant pSTAT en comparaison avec la réponse WT STAT Similaire aux mutants STAT GOF précédemment décrits, la transfection de STAT LQ dans la lignée cellulaire UC STAT-déficiente a entraîné une augmentation de pSTAT lors de la stimulation avec IFN-y et IFN-a pendant des minutes Figure A ainsi qu’une déphosphorylation retardée Figure B Réponse transcriptionnelle conduite par GAS Figure C et expression de gène CXCL, CXCL; La figure D dans des cellules transfectées STAT LQ stimulées a également été élevée après stimulation avec IFN-y et IFN-a par rapport à WT Figure D, qui est similaire à ce qui a été rapporté pour TM et RG Expression de MX et OAS, induite principalement par IFN-α, n’a pas été modulé différentiellement entre GOF et WT STAT Figure E

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Un transducteur de signal et activateur de la transcription phosphorylation pSTAT dosé dans des cellules UC transfectées en utilisant la cytométrie en flux après stimulation avec interféron-gamma IFN-γ ou IFN-α pour les minutes B Immunoblotting pour total et tyrosine pSTAT dans les cellules UC transfectées stimulées ou non avec IFN-γ IU / mL Note prolongée pSTAT – minutes dans les cellules transfectées avec le STAT mutant LQ comparé à WT STAT C Luciférase activée par la séquence activée par la séquence gamma D Expression génique dans les cellules UC transfectées avec WT ou STAT mutant LQ, TM, et RG suite à la stimulation avec IFN-γ ou IFN-α IU / mL Les données sont exprimées en augmentation de plis en réponse à IFN sur les cellules non stimulées, réalisées en triple. Résultats sont moyenne ± déviation standard des expériences individuelles Les différences entre les cellules mutantes STAT et WT ont été évaluées t test * P & lt; Abréviations: GAS, séquence activée par gamma; MFI, intensité de fluorescence moyenne; NS, non stimulé

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Un transducteur de signal et activateur de la transcription phosphorylation pSTAT dosé dans des cellules UC transfectées en utilisant la cytométrie en flux après stimulation avec interféron-gamma IFN-γ ou IFN-α pour les minutes B Immunoblotting pour total et tyrosine pSTAT dans les cellules UC transfectées stimulées ou non avec IFN-γ IU / mL Note prolongée pSTAT – minutes dans les cellules transfectées avec le STAT mutant LQ comparé à WT STAT C Luciférase activée par la séquence activée par la séquence gamma D Expression génique dans les cellules UC transfectées avec WT ou STAT mutant LQ, TM, et RG suite à la stimulation avec IFN-γ ou IFN-α IU / mL Les données sont exprimées en augmentation de plis en réponse à IFN sur les cellules non stimulées, réalisées en triple. Résultats sont moyenne ± déviation standard des expériences individuelles Les différences entre les cellules mutantes STAT et WT ont été évaluées t test * P & lt; Abréviations: GAS, séquence activée par gamma; MFI, intensité de fluorescence moyenne; NS, non stimulé

Revue de la littérature

Notre revue de la littérature a identifié des articles dans lesquels des cas de PID syndromiques ou génétiquement définis étaient associés à la LEMP. Tous les cas, y compris les patients rapportés ici, sont résumés dans le tableau. et les immunodéficiences sévères étant plus importantes

sy n / a Bezrodnik et al Syndrome Hyper IgM; pas de diagnostic moléculaire M / vivant PML était la première manifestation Aucune Biopsie cérébrale stéréotaxique Cytosine arabinoside IV et intrathécal IFN-α Scotton et al DICV; pas de diagnostic moléculaire M / n / a Toxoplasmose cérébrale n / a Biopsie du cerveau et CSF n / a Downes et al syndrome de Wiskott-Aldrich WAS, cC> T M / n / a IgIV depuis y Autopsie Methylprednisolone IV Angelini et al syndrome d’infection récurrente hyper IgE; pas de diagnostic moléculaire M / Infections cutanées; du froid; abcès; dermatite chronique; pneumonies à Candida albicans, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae Aucune Biopsie cérébrale; CSF Cidofovir; méthylprednisolone IV Teramoto et al agammaglobulinémie liée à l’X BTK, cA> G M / Aucune IVIG Autopsie Remplacement d’immunoglobulines; cytosine arabinoside intrathécal; IFN-α Colucci et al Immunodéficience, instabilité centromérique et syndrome de dysmorphie faciale; pas de diagnostic moléculaire F / Infections gastro-intestinales; Paralysie faciale; crises Aucune CSF Aucune Han et al Hyper IgM syndrome; pas de diagnostic moléculaire M / Pneumonie; otite chronique et sinusite Aucune Biopsie cérébrale IVIG Snyder et al DICV; pas de diagnostic moléculaire M / Sinusite récurrente et bronchite; les pneumonies; l’herpès simplex; l’oesophagite; carcinome spinocellulaire Aucun CSF pégylé IFN-α mcg / kg / semaine Suzuki et al Hyper IgM CDL Mutation mésencéphale M / n / a Aucun n / a Biopsie du cerveau IVIG Parvaneh et al Déficit en nucléoside phosphorylase purine; pas de diagnostic moléculaire M / semaines Sinopulmonaire; arthrite du genou Aucune CSF Aucune Narula et al CVIDb M / n / a Infections sinopulmonaires récurrentes; Haemophilus influenzae, Pneumocystis jiroveci; maladie pulmonaire auto-immune IVIG stéroïdes biopsie du cerveau IL-IFN-γCidofovir Tasca et al Hypogammaglobulinémie gamma-chaîne lourde maladie; pas de diagnostic moléculaire M / Adénocarcinome -fluorouracil radiothérapie Biopsie cérébrale IVIG; cidofovir Dellepiane et al DOCK mutation non disponible so so so so so Sampaio et al STAT GOF cC> G M / n / a décédé de Pseudomonas aeruginosa sepsis les infections; L’œsophagite de Candida; histoplasmose disséminée Aucune Biopsie cérébrale hybridation in situ IL-G Day-Williams et al DOCK grandes délétions dans le chromosome p M / perdu au suivi Klebsiella et β-hémolytique Streptococcus pneumoniae; infection cutanée herpétique récurrente Stéroïdes Topique CSF JCV ADN n / a Kurmann et al CVID; Lymphocytopénie CDT; pas de diagnostic moléculaire M / vivant Hypogammaglobulinémie sévère familiale; thrombocytopénie immune; l’anémie hémolytique auto-immune; pseudo-lymphome T; infections récurrentes sinopulmonaires IVIG CSF JCV ADN Mirtazapine méfloquine Patient STAT GOF cT> A / Candida œsophagite; Complexe de Mycobacterium avium; pneumonies récidivantes IL- Biopsie cérébrale Aucune Patient STAT GOF cC> T M / toxoplasmose congénitale; pneumonies récurrentes; candidose Staphylococcus empyema; anémie hémolytique Rituximab CSF JCV Mirtazapine IFN-α Patient STAT GOF cG & gt; A M / Pneumonies; la candidose; lymphocytopénie Aucune Biopsie cérébrale Aucune Abréviations: BTK, Bruton tyrosine kinase; LCR, liquide céphalo-rachidien; DICV, immunodéficience variable commune; DOCK, dédicator de la cytokinèse; GOF, gain de fonction; IFN, interféron; IgE, immunoglobuline E; IgM, immunoglobuline M; IL, interleukine; IV, par voie intraveineuse; IgIV, immunoglobuline intraveineuse; JCV, virus JC; n / a, non disponible; LEMP, leucoencéphalopathie multifocale progressive; STAT, transducteur de signal et activateur de transcription; WAS, Wiskott-Aldrich Syndromea CD défectueux détectéb L’activité enzymatique n’a pas été réaliséec déficit en lymphocytes B; Agammaglobulinémie liée à l’X exclue aucune mutation détectée BTKVue LargeParmi les PID définis moléculairement associés aux cas de PML,%, seuls les patients atteints de déficit en STAT GOF, décrits ici, les cas de syndrome de Wiskott-Aldrich, et DOCK dédicator des patients déficients en protéine cytokinèse [,, ] ont été trouvés dans plus de cas Le seul patient précédemment signalé avec STAT GOF était un homme âgé de + candidose buccale qui a développé disséminé histoplasmose et PML Sa mutation était cC & gt; G, pRG dans le domaine coiled-coil X-linked De même, un déficit en nucléoside phosphorylase purine et un déficit en adénosine désaminase , qui ont un développement anormal des thymocytes et une activation des lymphocytes T périphériques, et l’immunodéficience combinée des défauts, centromérique. l’instabilité, et la dysmorphie faciale ICF syndrome ont également été identifiés dans le cas de chaque immunodéficience combinée cliniquement définie associée à h LEMP était un déficit immunitaire combiné sévère SCID, un déficit immunitaire combiné CID, et un déficit immunitaire commun variable patients atteints de DICS [-,,,,], patient hypogammaglobulinémie , patient hyper-IgE , et patients hyper-IgM [,,] Tableau Parce que les PID définis moléculairement identifiés dans PML peuvent également être caractérisés comme des cas de syndrome CID ou hyper-IgM, les étiologies spécifiques dans ces cas syndromiques restent peu claires

DISCUSSION

La difficulté de déterminer les mécanismes causaux dans le cadre de déficiences globales telles que le VIH, l’immunosuppression iatrogène et la lymphocytopénie syndromique des CD pourrait être étudiée par l’étude des déficiences immunitaires monogéniques associées à la LEMP, puisque celles-ci sont probablement dues à un seul gène. défauts associés à l’infection par le VIH et à l’immunosuppression iatrogène, de nombreux cas de LEMP associés aux PID sont caractérisés par une atteinte combinée des lymphocytes B et des lymphocytes T, p. ex. déficience de DOCK, DICS, CID, CVID Le rapport de Teramoto et al de PML chez un patient souffrant de XLA, un lymphocyte B relativement pur, peut refléter la sensibilité précédemment reconnue de ces patients aux infections virales du SNC du système nerveux central. en fait, elle est importante dans la LEMP, elle peut également refléter un rôle critique pour l’interaction lymphocyte-T-lymphocyte T indépendante de la production d’anticorps, par exemple La présentation de l’antigèneSTAT est un facteur de transcription critique pour la médiation des réponses IFN de types I, II et III. Les mutations de LOF de perte de fonction sont associées à des infections virales, bacillaires mycobactériennes disséminées Calmette-Guérin et mycobactériennes non bactériennes et bactériennes, tandis que GOF les mutations sont associées à des infections fongiques cutanéo-muqueuses et invasives, à des infections virales, à des anévrismes artériels et à des carcinomes épidermoïdes. Le patient présentait une nouvelle mutation LAT de STAT GOF présentant une CMC sévère, compatible avec le phénotype GOF. plus fréquemment observé avec des mutations de LOF dans STATViral STAT GOF inclut la maladie orale récurrente de virus de l’herpès simplex , l’encéphalite de virus de varicelle et la vascularite de CNS, et le rapport de mort finalement à l’encéphalite de Jamestown Canyon, au cytomégalovirus et au virus d’Epstein-Barr ] À ce jour, d’autres infections virales courantes telles que la grippe et l’adénovir Malgré l’acquisition de JCV au début de la vie, le développement de la LEMP pendant l’enfance ou l’adolescence est extrêmement rare. Nous présumons que nos patients GOF STAT ont eu une réactivation de l’infection JCV, mais cela ne peut être prouvé. Des patients non atteints de LEMP dans le contexte de la maladie STAT GOF suggèrent que STAT joue un rôle important dans le contrôle du JCV dans le SNC Trois de ces patients ont eu une LEMP non provoquée, tandis que la LEMP a été développée après l’utilisation du rituximab. La voie de régulation est inconnue, mais nous supposons que cela reflète la réactivation de JCV, comme dans la population générale De-Simone et al ont identifié l’IFN-γ comme un régulateur important qui contrôle la réplication de JCV et l’expression du grand antigène T augmentation de la mort cellulaire programmée L’expression de PD, qui a été détectée dans les lymphocytes T provenant de patients atteints de LEMP, est supprimable par le pembrolizumab . ligands s, les ligands de protéine de mort cellulaire programmés PD-L et, rend les cellules T anergiques et peuvent conduire à l’épuisement et le dysfonctionnement des lymphocytes T Le long de ces lignes, une expression accrue de PD-L a été détectée dans les lymphocytes T certains phénomènes peuvent expliquer en partie la pathogenèse de la PML dans STAT GOF Alors que l’hyperréactivité à l’IFN-γ in vitro est une caractéristique de GOF STAT, il est clair que certaines des manifestations de STAT GOF sont plus compatibles avec une réponse atténuée de l’IFN-γ. La définition des gènes pertinents affectés dans cette voie aidera à élucider la pathogenèse et le contrôle de la LEMP dans le cerveau humain. Il est à noter que la déficience de DOCK et le syndrome syndromique les hyper-IgE prédisposent également à la LEMP, ce qui suggère que leur chevauchement probable des effets sur la voie IL-IL peut également être pertinent. La plupart des cas de LEMP dans les PID identifiés dans cette revue ont été signalés avant ère de l’identification génétique, empêchant la confirmation moléculaire de l’immunodéficience sous-jacente Cela peut être important car il existe un chevauchement considérable entre les génotypes tels que DOCK et CID Au cours de la dernière décennie, il est devenu clair que les diagnostics de CVID et d’hyper Par conséquent, certains cas de l’hyper-IgM syndromiquement définie et d’autres immunodéficiences sans définition moléculaire pourraient être méconnus STAT GOF ou d’autres défauts. Il ressort de cette revue que les immunodéficiences primaires définies sous-tendent un nombre significatif de cas de PML As moléculaire et Bien que identifié il y a quelques années, STAT est déjà un risque génétique majeur défini pour les mutations PML dans STAT et d’autres gènes pertinents doivent être recherchés chez les patients atteints de LEMP sans autre clair prédisposant f acteurs

Remarques

Soutien financier Cette étude a été soutenue par la Division de la recherche intra-muros, Institut national des maladies allergiques et infectieuses, National Institutes of Health NIH, et a été financé en partie par des fonds fédéraux de l’Institut national du cancer, numéro de contrat NIH de cette publication ne reflète pas nécessairement les points de vue ou les politiques du ministère de la Santé et des Services sociaux, ni les noms commerciaux, les produits commerciaux ou les organisations n’impliquent l’approbation du gouvernement américain Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis l’ICMJE Formulaire de divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués