Traitement suppressif de valacyclovir à long terme après la méningite de type 2 du virus de l’herpès simplex: un essai contrôlé randomisé à double aveugle

Contexte Le virus de l’herpès simplex type 2 HSV-2 est une cause fréquente de méningite aseptique aiguë et récurrente Notre objectif était de déterminer l’impact de la suppression antivirale sur la récurrence de la méningite et de délimiter l’ensemble des complications neurologiques. ou méningite HSV-2 récurrente ont été assignés au placebo n = 51 ou 05 g de valacyclovir deux fois par jour n = 50 pendant 1 an après le traitement initial avec 1 g de valacyclovir 3 fois par jour pendant 1 semaine dans un essai prospectif, multicentrique et contrôlé contre placebo La première année, aucune différence significative n’a été trouvée entre les groupes valacyclovir et placebo. La deuxième année, sans étude, le risque de récurrence des HSV vérifiés et probables 2 la méningite était significativement plus élevée chez les patients exposés au ratio de risque de valacyclovir, 329 [intervalle de confiance à 95%, 1006-1021] One-t Trois des patients ont présenté 1 à 4 épisodes de méningite au cours de la période d’étude. Un taux de morbidité considérable, comprenant des symptômes du système nerveux central, périphérique et autonome, a été observé dans les deux groupes. interdire la méningite récidivante et ne peut être recommandé à cette fin après la méningite à HSV en général. Une protection contre les lésions cutanéo-muqueuses a été observée, mais la posologie était probablement inappropriée pour la prévention de l’activation du HSV dans le système nerveux central. , pourrait être interprété comme un phénomène de rebond

L’herpès simplex virus type 2 HSV-2 est une maladie sexuellement transmissible commune avec une séroprévalence de 10% -25% en Suède [1, 2] Le virus est neurotrope et entraîne des complications neurologiques, principalement méningite clinique avec ou sans lésions cutanéo-muqueuses [3] -6] HSV-2 est l’une des principales causes de méningite aseptique, comprenant jusqu’à 20% de cas consécutifs testés avec la réaction en chaîne par polymérase PCR sur le LCR [7, 8] La méningite à HSV comporte le risque d’un large spectre de la morbidité neurologique future, y compris la méningite, la myélite et la radiculite récidivantes [9] Dans une étude, un tiers des 40 patients souffraient de symptômes neurologiques récurrents dans la première année après la méningite à HSV [10] La méningite lymphocytaire récurrente est principalement causée par HSV-2 [11] et on estime qu’elle survient dans 20 à 30% des cas après une méningite à HSV primaire [3, 9, 10, 12] La thérapie antivirale suppressive a fait l’objet d’études approfondies sur l’herpès génital et s’est avérée efficace diminution de la fréquence des récurrences d’infections génitales au VHS [13] Une dose quotidienne de 05 g de valacyclovir est efficace pour prévenir les récidives d’herpès génital Chez les patients récidivants, une posologie biquotidienne est bénéfique [14] Cependant, dans la méningite, aucun traitement antiviral Dans la phase aiguë, ni traitement suppressif a été évalué dans des essais contrôlés. Néanmoins, un traitement antiviral avec 1 g de valacyclovir 3 fois par jour pendant 1 semaine est souvent utilisé comme traitement de phase aiguë prévention réussie de la méningite et d’autres symptômes neurologiques avec suppression antivirale. Dans cet essai randomisé, qui a suivi les patients pendant 2 ans après la méningite HSV-2, l’objectif était de déterminer l’impact de la suppression antivirale avec 05 g de valacyclovir deux fois par jour pendant 1 an sur la récurrence de la méningite. et de délimiter l’ensemble des complications neurologiques

Méthodes

Les patients

Patients consécutifs âgés de 18 ans et plus présentant des symptômes de méningite virale et des taux de pléocytose du LCR> 5 × 106 cellules / L avec une étiologie de l’infection à HSV-2 L’étiologie a été vérifiée par 1 détection d’ADN HSV-2 dans le liquide céphalorachidien. par PCR, 2 lésions HSV-2 virologiquement vérifiées antérieures ou concomitantes dans la région génitale ou lombosacrée, ou 3 antécédents de méningite aseptique antérieure d’origine herpétique ou inconnue et sérologie HSV-2 positive dans l’échantillon de sérum de phase aiguë Pour les critères 2 et 3 , les résultats négatifs dans la culture bactérienne et la PCR pour entérovirus dans le LCR et les résultats sérologiques négatifs pour le virus de l’encéphalite transmise par les tiques étaient obligatoires: 1 immunosuppression, 2 virus de l’immunodéficience humaine VIH infection, 3 grossesse, 4 pas de protection contre la grossesse chez les femmes patients actifs, 5 insuffisance hépatique aspartate aminotransférase [AST] ou taux d’alanine aminotransférase [ALT] & gt; 5 fois la limite supérieure de la normale, 6 altération de la fonction rénale clairance de la créatine estimée ≤30 mL / minute, 7 intolérance à l’acyclovir ou au valacyclovir, 8 traitement probénicide, 9 traitement antiviral systémique avec un effet antiherpétique ou immunomodulateur, 10 malabsorption et 11 autres traitements médicamenteux expérimentaux en cours. L’étude a été approuvée par comités de chaque institution, et tous les participants ont donné leur consentement éclairé par écrit

Procédures

Nous avons mené un essai multicentrique prospectif, randomisé, en double aveugle contre placebo en Suède. Les objectifs primaires, secondaires et tertiaires prédéfinis sont présentés dans le tableau 1 Les participants à l’étude ont été recrutés dans 9 départements des maladies infectieuses de novembre 2000 à janvier 2005. une période de suivi de 2 ans

Le médecin investigateur a effectué des analyses de la chimie du sang, du taux d’hémoglobine, du nombre de leucocytes, du nombre de thrombocytes, des numérations différentielles, du sodium, du potassium, du taux de créatinine, du taux de bilirubine et du taux d’ALT. des échantillons de CSV et des vésicules ont été analysés pour l’ADN HSV-1 et HSV-2 en utilisant une PCR nichée qualitative comme décrit ailleurs [17, 18] ou une PCR quantitative TaqMan [19-21] dans les laboratoires régionaux de virologie clinique de l’étude Les échantillons de sérum ont été analysés pour les IgG d’immunoglobuline G de type commun HSV-1 et HSV-2 en utilisant les antigènes de la glycoprotéine G du HSV-2 et de la glycoprotéine HSV-1 respectivement [22, 23]. une méningite avec 1 g de valacyclovir 3 fois par jour a été initiée à l’admission ou dès qu’une étiologie de l’infection à HSV-2 a été confirmée cliniquement et / ou virologiquement, et le traitement a été poursuivi pendant 1 semaine. Signé au groupe placebo ou au groupe suppresseur de valacyclovir au moyen d’un protocole de randomisation généré par ordinateur. La posologie choisie de 05 g deux fois par jour est compatible avec celle souvent recommandée pour la suppression du VHS chez les patients immunodéprimés. [13, 24] GlaxoSmithKline a fourni le médicament et le placebo comprimés dans des conditionnements scellésLa stratification a été faite d’un point de vue clinique La méningite HSV-2 primaire a été définie comme le premier épisode de méningite HSV-2 selon les critères étiologiques 1 ou 2 décrits ci-dessus La méningite récurrente HSV-2 a été définie comme au moins 1 épisode antérieur de méningite à HSV-2 ou de méningite virale d’origine inconnue avec critère de résultat sérologique positif HSV-2 3Pour assurer une répartition égale dans chaque strate, une demande de randomisation a été envoyée par télécopie à l’unité centrale de la pharmacie Karolinska. randomisation stratifiée en blocs en fonction des groupes de patients a été réalisée Le médicament à l’étude a été commencé 0-3 jours après com Les participants, les cliniciens et les pharmacologues ne connaissaient pas tous le traitement de l’étude. Le code n’a été révélé à aucun moment aux investigateurs avant que le dernier patient inclus ait été suivi pendant 2 ans et que les analyses statistiques aient été effectuées. La méningite a été traitée ouvertement avec 1 g de valacyclovir 3 fois par jour par voie orale pendant 1 semaine, remplacé par 5 mg / kg d’acyclovir 3 fois par jour par voie intraveineuse en cas de nausées ou de vomissements. traitement de l’étude a été temporairement retiré Dans les récidives cutanéo-muqueuses seulement, le traitement était généralement évité En cas d’herpès génital sévère, 05 g de valacyclovir deux fois par jour était administré pendant 3-5 jours Une politique similaire était appliquée pendant la deuxième année de suivi. Les analyses chimiques ont été effectuées aux semaines 4-6 et après 12 et 24 mois. Les épisodes de méningite Les méningites récidivantes vérifiées étaient définies comme des symptômes cliniques de méningite et des niveaux de pléocytose du LCR de> 5 × 106 cellules / L. La méningite récurrente probable était définie comme une méningite aiguë clinique, des nausées, des vomissements, une hypersensibilité à la lumière et raideur du cou sans perforation lombaire, ou absence de pléocytose, et aucune cause raisonnable des symptômes autres que l’infection par HSV La récurrence de l’herpès génital a été définie comme des lésions génitales avec HSV détecté par PCR ou des lésions herpétiques génitales rapportées par le patient. enregistrer des expériences indésirables, des récidives de lésions herpétiques ou des signes de méningite, ainsi que des doses manquées de médicament, comme support de mémoire L’infirmière de l’étude a appelé le patient tous les mois pour vérifier la tolérabilité du médicament et la présence ou l’absence de symptômes, en utilisant un questionnaire structuré Les symptômes suivants ont été spécifiquement posées sur 1 mal de tête; 2 symptômes du SNC du système nerveux central tels que des difficultés de concentration, de l’irritabilité, de la fatigue, une hypersensibilité à la lumière et au bruit, des troubles du sommeil et une influence sur la libido ou la puissance sexuelle; 3 symptômes du SNP du système nerveux périphérique, tels que des douleurs irradiantes, des anomalies cutanées et une faiblesse musculaire; 4 symptômes du système nerveux autonome ANS tels que la dysfonction urinaire ou anorectale; et 5 lésions herpétiques dans la région génitale ou lombosacrée. La conformité a été contrôlée de 2 façons: 1 par le rapport du patient sur les doses manquées à l’appel téléphonique mensuel et 2 par le médecin investigateur ou infirmière qui a enregistré et compté les comprimés tous les 3 mois. l’interruption liée aux événements indésirables a été enregistrée, ainsi que les écarts entre les résultats des tests de laboratoire. Les données ont été saisies dans un formulaire de rapport électronique. Par la suite, un examen central des données a été effectué et les anomalies ont été renvoyées aux sites de recherche.

Analyses statistiques

Nous avons évalué le délai de récurrence, le critère principal, en utilisant l’estimation de Kaplan-Meier et les tests de log-rank Dans cette analyse, les participants avec une récurrence de & gt; 1 ont été censurés lors de leur première récurrence. % L’intervalle de confiance a été estimé à l’aide de la régression à risques proportionnels de Cox La signification statistique a été fixée à α = 05La taille de l’échantillon était fondée sur la détection d’une différence de 20% des récidives de méningite HSV-2 entre le groupe valacyclovir et le groupe placebo. d’une puissance calculée de 80% et un niveau de signification de 5%, nous avons estimé qu’un échantillon minimum de 86 patients serait nécessaire. Pour compenser les patients qui n’étaient pas totalement évaluables, le nombre de patients a été augmenté d’environ 20%

RÉSULTATS

Un total de 101 patients répondaient aux critères d’éligibilité Tous les patients présentaient des symptômes de méningite virale et des taux de pléocytose du LCR> 5 × 106 cellules / L Les diagnostics d’infection HSV-2 étaient basés sur la détection d’ADN par PCR dans les échantillons du LCR chez 87 patients groupe valacyclovir, n = 44; groupe placebo, n = 43, ou des virions HSV-2 virologiquement vérifiés concomitants ou des antécédents de méningite aseptique antérieure d’origine herpétique ou inconnue et résultat d’IgG HSV-2 positive à l’inclusion chez 14 patients du groupe valacyclovir, n = 6; Figure 1 Trente-huit autres patients atteints de méningite à herpès diagnostiquée n’ont pas été inclus en raison d’un refus ou d’un retrait de consentement, d’un désir de grossesse, d’une immunosuppression, d’une insuffisance hépatique ou d’une insuffisance rénale fonction, anémie sévère, intolérance au valacyclovir, dérangement géographique, et procédure de dépistage manquée ou incorrecte Aucun patient n’avait d’autres maladies neurologiques à l’inclusion ou à l’exclusion

Figure 1View largeTélécharger slideTrial profile Abréviation: bid, deux fois par jourFigure 1View largeTélécharger slideTrial profile Abréviation: bid, deux fois par jourLes données démographiques, les antécédents cliniques de méningite et / ou d’herpès génital et les résultats sérologiques HSV-1 et HSV-2 spécifiques au départ sont présentés. dans le tableau 2 Les patients atteints de la maladie herpétique récurrente avaient des antécédents d’herpès pour 1-31 ans médiane, 12 ans La majorité des patients étaient des femmes Cependant, la répartition par sexe était égale dans les deux groupes, tout comme le nombre de patients avec un Antécédents de méningite et / ou d’herpès génital La majorité des patients ont présenté une IgG anti-HSV-1 négative, et le petit nombre de patients dont l’IgG anti-HSV-1 était positive au départ

Tableau 2 Données démographiques initiales, antécédents cliniques d’infection herpétique et sérologie type spécifique au départ dans les groupes valacyclovir et placebo Non% de patients Caractéristique Groupe valacyclovir n = 50 Groupe placebo n = 51 Sexe Masculin 14 28 10 20 Femme 36 72 41 80 Médiane âge à l’enrôlement, années 38 38 Herpès génital antérieur 21 43 25 49 Aucune méningite antérieure 24 49 27 53 Méningite antérieure 25 51 24 47 Hépatite génitale antérieure 21 43 25 49 HSV-1 IgG positive et HSV-2 IgG positive 7 15 4 9 HSV -1 IgG positif et HSV-2 IgG négatif 0 0 0 0 HSV-1 IgG négatif et HSV-2 IgG négatif 6 13 12 27 HSV-1 IgG négatif et HSV-2 IgG positif 35 73 29 64 Non% de patients Caractéristique Valacyclovir Groupe n = 50 Groupe placebo n = 51 Sexe Homme 14 28 10 20 Femme 36 72 41 80 Âge médian à l’inscription, années 38 38 Précédent herpès génital 21 43 25 49 Aucune méningite antérieure 24 49 27 53 Précédent méningite ive 25 51 24 47 Herpès génital antérieur 21 43 25 49 HSV-1 IgG positif et HSV-2 IgG positif 7 15 4 9 HSV-1 IgG positif et HSV-2 IgG négatif 0 0 0 0 HSV-1 IgG négatif et HSV -2 IgG négatif 6 13 12 27 HSV-1 IgG négatif et HSV-2 IgG positif 35 73 29 64 Abréviations: HSV-1, virus de l’herpès simplex de type 1; HSV-2, virus de l’herpès simplex de type 2; IgG, immunoglobuline GView Large – Quatre des 101 patients étaient ≥ 75% conformes pendant les 12 mois de suivi Dix-huit patients ont arrêté le médicament, 5 dans le groupe valacyclovir et 13 dans le groupe placebo. Figure 1 Les raisons de l’abandon étaient la grossesse n = 4 ou désir de tomber enceinte n = 1, effets secondaires n = 5, raisons psychosociales n = 5, nouveau diagnostic de syringomyélie n = 1, récurrences fréquentes de l’herpès génital n = 1, et nouvel épisode de méningite aiguë n = 1 Le temps médian à l’arrêt du traitement était de 2 mois, 0-7 mois dans le groupe valacyclovir et 35 mois, 1-7 mois dans le groupe placebo Tous les patients ont subi les évaluations mensuelles prévues et les visites du médecin au cours de la première année. les patients ont été perdus de vue La récurrence de la méningite à HSV, vérifiée et probable, a été retrouvée à un taux non significativement plus élevé dans le groupe valacyclovir que dans le groupe placebo HR, 186 [IC 95%, 78-443] Figure 2; Tableau 3 pendant la première année où les sujets prenaient le médicament à l’étude Au cours de la deuxième année, le risque était significativement plus élevé chez les patients préalablement exposés au valacyclovir HR, 329 [IC 95%, 1006-1021] Figure 2; Tableau 3 La différence subsistait lorsque les méningites vérifiées et probables étaient analysées séparément Données non montrées A titre d’analyse auxiliaire, une comparaison entre les sous-groupes de patients qui étaient> 90% conformes dans le groupe valacyclovir, n = 21; groupe placebo, n = 16 a été fait et a donné des résultats équivalents à ceux de l’analyse des patients avec des données de conformité> 75% non montrées

Figure 2View largeTélécharger slideKaplan-Meier fonctions de survie sans rechute pendant le traitement actif dans le bras de traitement ou le placebo A, et pendant le suivi après la cessation du traitement actif et l’administration placebo B Abréviation: VACV, valacyclovirFigure 2Voir grandDownloadKaplan-Meier fonctions de rechute survie sans issue pendant le traitement actif dans le bras de traitement ou le placebo A, et pendant le suivi après l’arrêt du traitement actif et l’administration du placebo B Abréviation: VACV, valacyclovir

Tableau 3 Méningite, maux de tête et symptômes associés autres que la méningite des systèmes nerveux central, périphérique et autonome au cours de la période d’étude Non% de patients Paramètre Groupe valacyclovir n = 50 Groupe placebo n = 51 P Valeur Année 1 Nombre de patients soupçonnés vérifiés Méningite à HSV 14 29 8 16 12 Nombre d’attaques de céphalées 0 21 42 18 35 57 1-2 17 34 16 31 ≥3 12 24 17 33 Nombre de jours avec céphalée 0-19 15 30 17 33 72 ≥20 35 70 34 67 Autres symptômes du système nerveux central Le tertile le plus bas 19 38 15 30 Le tertile moyen 16 32 17 34 68 Le tertile le plus élevé 15 30 18 36 Les symptômes du PNS Le tertile le plus bas 19 38 15 30 Tertile moyen 14 28 19 38 53 Tertile le plus élevé 17 34 16 32 Symptômes de l’ANS Non 35 70 28 55 12 Oui 15 30 23 45 Année 2 Nombre de patients suspectés de méningite à VHS vérifiée 12 24 4 8 03 Nombre d’attaques de céphalées 0 24 48 20 40 1-2 16 33 16 32 51 ≥3 10 19 15 28 Nombre de jours avec céphalées 0-19 27 54 24 44 48 ≥20 23 46 27 53 Symptômes du SNC Tertile inférieur 16 33 16 33 10 Tertile moyen 16 33 16 33 Tertile le plus élevé 16 33 16 33 Symptômes du PNS Non 21 42 20 39 Oui 29 58 61 22 76 Symptômes de l’ANS Non 39 78 43 84 51 Oui 1 22 8 16 Non% de patients Paramètre Groupe valacyclovir n = 50 Groupe placebo n = 51 P Valeur Année 1 Nombre de patients avec suspicion de méningite à HSV vérifiée 14 29 8 16 12 Nombre d’attaques de céphalée 0 21 42 18 35 57 1-2 17 34 16 31 ≥3 12 24 17 33 Nombre de jours avec céphalée 0-19 15 30 17 33 72 ≥20 35 70 34 67 Autres symptômes du SNC Tertile le plus bas 19 38 15 30 Tertile moyen 16 32 17 34 68 Tertile le plus élevé 15 30 18 36 Symptômes du PNS Tertile le plus bas 19 38 15 30 Tertile moyen 14 28 19 38 53 Tertile le plus élevé 17 34 16 32 Symptômes de l’ANS Non 35 70 28 55 12 Oui 15 30 23 45 Année 2 Nombre de patients suspectés de méningite à VHS vérifiée 12 24 4 8 03 Nombre d’attaques de céphalées 0 24 48 20 40 1 -2 16 33 16 32 51 ≥3 10 19 15 28 Nombre de jours avec céphalée 0-19 27 54 24 44 48 ≥20 23 46 27 53 Symptômes du SNC Tertile le plus bas 16 33 16 33 10 Tylle moyen 16 33 16 33 Le plus haut tertile 16 33 16 33 Symptômes du SNP Non 21 42 20 39 Oui 29 58 61 22 76 Symptômes de la maladie ANS No 39 78 43 84 51 Oui 1 22 8 16 Abréviations: ANS, système nerveux autonome; SNC, système nerveux central; HSV, virus de l’herpès simplex; PNS, système nerveux périphériqueAfficher Au total, 48 épisodes de méningite 16 vérifiés et 32 ​​probables survenus au cours des 2 années d’observation Trente-deux patients 316% ont eu 1-4 épisodes de méningite Une série d’épisodes a été observée dans le groupe valacyclovir après la distribution des épisodes de méningite dans les 2 groupes au cours de la première et de la deuxième année est illustrée à la figure 3

Figure 3View largeTélécharger les points des épisodes récurrents de méningite au cours des années 1 et 2 dans le groupe valacyclovir A et le groupe placebo BFigure 3Voir grandDownloadTemps des épisodes de méningite récidivante au cours des années 1 et 2 dans le groupe valacyclovir A et dans le groupe placebo BPour les céphalées et les symptômes autres que la méningite du SNC, du SNP ou du SNA, une morbidité considérable a été notée dans les deux groupes, mais aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes. Les récurrences cutanéo-cutanées étaient fréquentes au cours de la première année dans les deux groupes. dans le groupe placebo par rapport au groupe valacyclovir Tableau 4 Dans la cohorte totale, 78% des patients présentaient des manifestations herpétiques récurrentes, génitales et / ou méningées, au cours de la période d’étude de 2 ans

Tableau 4 Patients ayant des récurrences génitales pendant la période d’étude Non% de patients Paramètre Groupe valacyclovir n = 50 Groupe placebo n = 51 P Valeur Année 1 Nombre de récurrences génitales 0 30 60 24 47 01 1 14 28 8 16 ≥2 6 12 19 37 Année 2 Nombre de récurrences génitales 0 20 40 20 39 99 1 10 20 10 20 ≥2 20 40 20 41 Non% de patients Paramètre Groupe valacyclovir n = 50 Groupe placebo n = 51 P Valeur Année 1 Nombre de récurrences génitales 0 30 60 24 47 01 1 14 28 8 16 ≥2 6 12 19 37 Année 2 Nombre de récurrences génitales 0 20 40 20 39 99 1 10 20 10 20 ≥2 2 0 40 20 41 View Large Le traitement de méningite a été administré sans différence significative quant au type d’antiviral, à l’administration ou à la durée entre les groupes pendant la première et la deuxième année. 3 traitements ont été administrés à 3 patients du groupe valacyclovir et 8 7 patients du groupe placebo Pendant la deuxième année, 6 traitements ont été administrés à 5 patients du groupe valacyclovir et 3 traitements à 3 patients du groupe placebo. Les traitements contre l’herpès génital étaient significativement plus fréquents dans le groupe placebo que dans le groupe valacyclovir 27 vs 20 patients, respectivement; P = 19 Au total, 96 récidives ont été rapportées dans le groupe placebo et 49 dans le groupe valacyclovir, et le nombre d’épisodes de traitement a été de 27 et 15 respectivement. Des événements indésirables possiblement liés à l’étude ont été enregistrés chez 15 patients 30% dans le valacyclovir groupe et 9 176% dans le groupe placebo P = 14 L’exanthème était l’événement indésirable le plus fréquemment rapporté Deux hommes, un dans chaque groupe, souffraient de sudation profonde Autres événements indésirables: selles molles, angioedème et palpitationsDes événements indésirables graves sont survenus chez 6 patients; Dans le groupe valacyclovir, 1 patient a développé une maladie rénale grave, 1 patient a reçu un diagnostic de syringomyélie et 3 autres ont été hospitalisés en raison d’un avortement chirurgical, d’une intervention chirurgicale pour hernie inguinale ou d’une pyélonéphrite. , 1 patient a été hospitalisé en raison d’un probable mal de tête post-fonctionnel

DISCUSSION

étudier l’impact de la suppression antivirale chez les patients atteints de méningite à HSV-2 primitive et récurrente. L’étude de 2 ans a également permis de déterminer l’évolution naturelle des symptômes, y compris un large spectre de morbidité neurologique suite à une méningite à HSV. suppression antivirale avec 05 g de valacyclovir deux fois par jour sur le risque de récurrence de la méningite L’absence d’effet inhibiteur n’était due à aucun des facteurs confusionnels suivants: âge, sexe, strate ou maladie herpétique antérieure déterminée cliniquement et sérologiquement, qui étaient La dose suppressive pourrait ne pas avoir été suffisante pour prévenir les récidives de méningite dans cette cohorte de patients, bien qu’elle soit supérieure à la normale pour les récurrences génitales [14], égale à celle recommandée pour les patients immunodéprimés [13, 24] et administré deux fois par jour, ce qui s’est avéré bénéfique par rapport aux schémas posés une fois par jour [25] Le dosage était cependant suffisant pour diminuer les récidives d’herpès génital. Les concentrations d’acyclovir n’ont pas été mesurées dans la présente étude, mais les niveaux atteints peuvent être sous-optimaux pour prévenir une propagation ultérieure au SNC. Des études antérieures ont montré que même le valacyclovir dans le dosage de 1 g 3 fois par jour administré à des patients atteints de sclérose en plaques n’entraînait qu’une concentration modérée dans le LCR [26] Des récidives ont été retrouvées chez un plus grand nombre de patients au cours de la première année dans le groupe traité activement, mais la différence n’était pas statistiquement significative. La tendance d’un risque plus élevé de méningite pourrait refléter la possibilité que ces individus, bien qu’atteignés au hasard, soient plus enclins à la réactivation de la méningite.Durant la deuxième année après l’arrêt de la suppression, les épisodes de méningite sont survenus plus tôt et significativement plus souvent dans le groupe de patients. précédemment traité avec le valacyclovir L’apparition d’une grappe de m Les épisodes d’eningite au début de la deuxième année dans le bras des patients ayant déjà présenté une suppression antivirale suggèrent un effet rebond de l’arrêt du médicament actif, ce qui pourrait indiquer que le médicament a eu un effet suppressif, mais pas suffisant, au cours de la première année Dans le groupe valacyclovir, le système immunitaire était moins stimulé par les récurrences cutanéo-muqueuses; Une telle stimulation pourrait jouer un rôle protecteur contre les récidives de méningite. La cohorte étudiée semble présenter un risque élevé de récidive herpétique symptomatique en général, puisque 78% des patients ont eu des récidives méningées et / ou génitales au cours de la période étudiée. dans la méningite à HSV-2 comme démontré dans cette étude et dans les études précédentes [4, 8, 10, 27] Les femmes ont été signalées comme ayant un degré plus élevé de virémie dans l’herpès génital primaire [28] pourraient également recevoir une charge virale plus élevée transmise à un plus grand nombre de cellules dans les ganglions nerveux. De plus, des facteurs impliquant la défense immunitaire constitutive ou adaptative spécifique peuvent contribuer au développement d’une infection symptomatique et / ou de récurrences chez des individus immunocompétents [29] la réponse immunitaire humorale préexistante à HSV-1 est un marqueur de protection contre l’herpès génital [30] La même chose semble vraie dans la méningite HSV-2 selon [31] Dans cette étude, un faible pourcentage de patients étaient préalablement infectés par HSV-1, manquant ainsi de cette protection et à risque de méningite lorsqu’ils sont infectés par HSV-2. Morbidité considérable, comprenant des symptômes supplémentaires, provenant du SNC. , PNS, et ANS sont survenus avec et sans relation temporelle avec la méningite, mais ne différaient pas entre les groupes. Des crises récurrentes limitées de céphalées sans signes manifestes de méningite et sans pléocytose du CSF après une méningite à herpès ont été rapportées ailleurs [3, 9, 10]. une réactivation virale du système nerveux pourrait ne pas toujours conduire à une migration du virus vers les méninges avec une méningite clinique manifeste, mais pourrait être à la base d’attaques de maux de tête ainsi que de douleurs irradiantes transitoires ou de défauts de sensibilité de la peau. De plus, les crises récidivantes de méningite peuvent non seulement être suivies d’une phase de convalescence parfois prolongée, mais induire Les données ne corroborent pas la suppression des antiviraux à la dose testée, soit 05 g de valacyclovir deux fois par jour après la méningite à HSV-2 zika. Cependant, il ne peut être exclu qu’un traitement suppressif sur mesure puisse être bénéfique pour certains patients. Patients avec des récurrences fréquentes D’autres études physiopathologiques des mécanismes complexes de réactivation du HSV-2 dans le SNC sont souhaitables ainsi que des études sur le traitement antiviral suppressif pour interdire la méningite récidivante. En attendant un vaccin HSV sûr et efficace, une utilisation appropriée des antiviraux est justifiée

Remarques

Contributions d’auteur

EA était le chercheur principal et responsable de la conception de l’étude dans laquelle MG était impliqué Les chercheurs de l’étude, membres du HSV-2 Meningitis Study Group, étaient responsables du recrutement et de la gestion des patients IH a réalisé les interviews structurées EA, EFR et CJR étaient responsables de l’acquisition de données MG et EFR ont été impliqués dans l’interprétation des données EA et MS étaient responsables de l’interprétation finale des données et de la rédaction du document OA était responsable de l’analyse statistique et a participé à son interprétation LG et ES étaient responsables pour les analyses microbiologiques Tous les auteurs ont révisé et approuvé la version finale du manuscrit

Remerciements

Nous remercions B Sköldenberg pour son expertise et son soutien dans la planification de l’étude, T Bergström pour des discussions constructives, et E Lundberg et G Ekberg à la Pharmacie Karolinska pour la gestion pharmaceutique. Membres du groupe d’étude sur la méningite HSV-2: E Aurelius, E Franzen -Röhl, M Glimåker, E Gille et I Härviden, Département des maladies infectieuses, Hôpital universitaire Karolinska, Solna, Stockholm; E Skoog, et L Grillner, Département de microbiologie, Hôpital universitaire Karolinska, Stockholm; M Studahl, Département des maladies infectieuses, Hôpital universitaire Sahlgrenska, Göteborg; C Jorup-Rönström, Département des maladies infectieuses, Hôpital du Sud, Stockholm; B-M Eriksson, Département des maladies infectieuses, Hôpital universitaire d’Uppsala; H Ekwall, Département des maladies infectieuses, Hôpital Sundsvall; H Eliasson, Département des maladies infectieuses, Hôpital universitaire d’Örebro; B Olofsson, Département des maladies infectieuses, Hôpital central de Västerås; et E Johansson, Département des maladies infectieuses, Hôpital Karlstad, Suède

Aide financière

Ce travail a été soutenu comme une étude académique par GlaxoSmithKline et par des subventions de Karolinska IntstitutetL’essai a été initié et entrepris par les investigateurs Les sources de financement ont approuvé la conception et le protocole, mais n’ont pas été impliqués dans la conception de l’étude. Les sources de financement n’avaient aucune implication dans la collecte, l’analyse ou l’interprétation des données GlaxoSmithKline était responsable de la fourniture du médicament et du placebo ainsi que pour l’impression du formulaire de rapport de cas. Le sponsor n’avait aucun rôle dans l’interprétation des données. du manuscrit, ou la décision de soumettre les données pour publication

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués