Une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, dose-réponse de la micafungine par rapport au fluconazole pour le traitement de la candidose œsophagienne chez les patients séropositifs

Contexte Les individus gravement immunodéprimés sont très sensibles à l’infection à Candida de l’œsophage. Cette étude randomisée en double aveugle a évalué la relation dose-réponse de la nouvelle échinocandine antifongique, la micafungine, par rapport à celle du traitement standard au fluconazole. un diagnostic préalable du syndrome d’immunodéficience acquise / virus de l’immunodéficience humaine L’infection par le VIH et la candidose œsophagienne, confirmées par endoscopie et culture, ont été randomisées pour recevoir micafungine, ou mg par jour ou fluconazole mg par jour. Les deux agents ont été administrés une fois par jour. perfusion intraveineuse pendant plusieurs jours Le principal paramètre d’efficacité était le taux de guérison endoscopique, défini comme le taux d’endoscopie à la fin du traitement. Résultats Le taux de guérison endoscopique dépendait de, et mg de micafungine par jour à%,% et% , respectivement Symptômes améliorés ou résolus rapidement – jours de traitement chez la majorité des patients taux de guérison scopique pour et mg de micafungine par jour% était comparable à celle pour mg de fluconazole par jour%; % d’intervalle de confiance pour la différence de taux de guérison endoscopique, -% à% L’innocuité globale et la tolérabilité étaient acceptables, sans différences importantes entre micafungine toutes les doses et fluconazoleConclusions Les résultats dose-réponse démontrent une plus grande efficacité avec micafungine à et mg par jour que en mg par jour Cette étude indique également que l’efficacité de la micafungine aux doses de et mg par jour était comparable à celle du fluconazole, suggérant que la micafungine représente une nouvelle option de traitement valable pour la candidose œsophagienne chez les patients séropositifs

La candidose œsophagienne, avec ou sans atteinte oropharyngée, a une incidence moyenne rapportée de% -% chez les patients atteints de SIDA Candida albicans est le pathogène fongique infectieux prédominant chez les patients séropositifs, représentant environ% -% des isolats oraux. par Candida glabrata et Candida tropicalis, dont chacun représente% -% des infections La fréquence de la colonisation avec des espèces non albicans de Candida est en augmentation Le fluconazole est considéré comme le traitement privilégié pour EC, avec un taux de guérison endoscopique environ% -% et un bon profil de tolérabilité [, ,, -] Cependant, la colonisation par des souches résistantes aux azoles, y compris C albicans, C glabrata et Candida krusei, représente un problème croissant Micafungin, un membre de la nouvelle échinocandine classe, est un antifongique parentéral qui inhibe la synthèse de, -β-D-glucane, un composant essentiel des parois cellulaires fongiques Micafungin est actuellement autorisé au Japon pour le traitement Les avantages de ce nouvel agent comprennent une faible toxicité, une activité fongicide contre la plupart des isolats de Candida et un profil pharmacocinétique permettant une administration quotidienne fiable [, -] Récemment, une étude a été menée pour évaluer la dose minimale efficace de micafungine pour le traitement de la CE chez les patients séropositifs pour le VIH La réponse à la micafungine était dose-dépendante, avec une clairance ou une amélioration des symptômes observés chez les patients ayant reçu une dose de mg par jour, % et% des patients recevant des doses de et mg par jour, respectivement, et% des patients qui ont reçu des doses de ou mg par jour En outre,% des patients qui ont reçu des doses de m mg de micafungine ont atteint un niveau endoscopique de ces résultats. une étude plus poussée est nécessaire pour définir la dose optimale de micafungine en EC, par conséquent, le but de cette étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles était de déterminer la dose quotidienne optimale de micafungine, ou mg qd pour le traitement de la CE chez les patients séropositifs pour le VIH, par rapport au traitement standard avec le fluconazole, c’est-à-dire mg qd

Méthodes

Les patients

Un total de patients âgés de ⩾ ans avec un diagnostic antérieur d’infection par le SIDA / VIH et des symptômes cliniques d’EC, avec ou sans candidose oropharyngée, ont été inclus dans l’étude. Les patients ont été inclus si l’endoscopie œsophagienne confirmée par microscopie et culture d’un spécimen de brossage ou de biopsie tissulaireLes critères d’inclusion comprenaient la grossesse ou l’allaitement, l’hépatopathie aspartate aminotransférase ou le taux d’alanine aminotransférase de & gt; fois la limite supérieure de la normale [LSN], un niveau de bilirubine totale de & gt; fois la LSN, ou un taux de phosphatase alcaline de & gt; fois la LSN, le niveau de créatinine sérique d’affaiblissement rénal de & gt; mg / dL, contre-indications pour l’étude des médicaments, anomalies œsophagiennes prévenant l’endoscopie, espérance de vie de & lt; Les patients ayant reçu un traitement antifongique topique ou systémique avant ou après la première dose du médicament à l’étude n’étaient pas admissibles à l’inclusion. Un consentement éclairé éclairé a été obtenu de chaque participant avant l’inscription. protocole d’étude a été examiné et approuvé par le comité d’examen institutionnel ou le comité d’éthique des établissements participants L’étude a été menée en conformité avec la Déclaration d’Helsinki et de bonnes pratiques cliniques

Étudier le design

Il s’agissait d’une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et en groupes parallèles menée sur des sites au Brésil, au Pérou et en Afrique du Sud. Les patients éligibles ont été randomisés pour: micafungine à, ou mg par jour ou fluconazole à mg par jour, tous ont été administrés une fois par jour par perfusion intraveineuse -h. La période de traitement était d’un minimum de jours, prolongée jusqu’à un maximum de jours pour les patients n’ayant pas obtenu une clairance endoscopique de jour. Les évaluations ont été faites au départ before h avant l’administration du première dose et les jours, et et à la fin du traitement Les patients ont été évalués des semaines après le traitement

Efficacité

Évaluation primaire de l’efficacité Le critère principal d’efficacité était le taux de guérison endoscopique, défini comme un grade d’endoscopie à la fin du traitement. Les endoscopistes ont attribué des grades sans évidence de qualité de plaques associées aux CE, de plaques individuelles de ⩽ mm de diamètre, de multiples plaques de & gt; Les échantillons obtenus à partir de biopsies de brosse ou de lésion ont été évalués à la fin du traitement, et l’éradication a été définie comme une culture fongique et les tests histologiques / cytologiques négatifs pour toutes les espèces de Candida. Évaluation de l’efficacité secondaire Les évaluations secondaires de l’efficacité incluaient des changements dans le taux de guérison endoscopique par rapport au départ, le taux de guérison endoscopique au jour, la réponse clinique à la fin du traitement, le score de sévérité EC, le succès thérapeutique global à la fin du traitement et l’incidence des rechutes. ont reçu chacun une note clinique sans symptômes, ou Dysphagie a reçu une note de si le patient pouvait avaler de petites quantités de liquide ou ne pouvait pas avaler; l’odynophagie a reçu une note de si le patient pouvait seulement accepter de petites gorgées de liquides ou si le patient a craché; la douleur rétrosternale a reçu une note si le patient la caractérisait comme très douloureuse et si elle nécessitait une analgésie. La réponse clinique à la fin du traitement a été évaluée par rapport à la ligne de base et a été catégorisée comme clarifiée. grades ou l’obtention d’un grade clinique de ⩾ symptôme, ou inchangé / pire pas de changement ou une progression des symptômes Les scores de sévérité CE, définis comme la somme des différents grades cliniques, ont été évalués au fil du temps succès thérapeutique global a été défini comme amélioration de base et fin de traitement définie comme une réduction de ⩾ pour au moins la qualité clinique et une amélioration de ⩾ grade endoscopique Une rechute est considérée comme survenue si le score de sévérité CE s’est aggravé entre la fin du traitement et la fin de l’étude ou si traitement antifongique nonprophylactique a été commencé pendant la période de suivi de la semaine

Évaluations de sécurité

Tous les effets indésirables et les anomalies biologiques ont été pris en compte dans l’évaluation de l’innocuité. Les effets indésirables ont été surveillés de façon continue et les investigateurs ont déterminé leur gravité: légère, modérée, sévère et relationnelle probable, probable, probable, improbable, ou non évaluable Un événement indésirable grave a été défini comme tout événement ayant entraîné le décès, menaçant le pronostic vital, provoqué une invalidité ou une incapacité persistante, ou nécessitant une hospitalisation ou une intervention pour éviter une aggravation de l’état. Des tests hématologiques et chimiques cliniques ont été effectués au départ, les jours et, à la fin du traitement, et à la fin de l’étude

Tests de susceptibilité

Des tests de sensibilité in vitro ont été effectués au départ et à la fin du traitement. Les espèces de Candida isolées et identifiées sur place ont été caractérisées par des tests de sensibilité in vitro dans un laboratoire central. Les CMI ont été déterminées en utilisant le protocole du document NCCLS. MA À ce jour, aucun seuil d’interprétation n’a été déterminé pour un échinocandin

Analyses statistiques

Des analyses statistiques ont été effectuées sur les données de la population ITT en intention de traiter, y compris tous les patients randomisés qui ont reçu ⩾ dose du médicament à l’étude Les analyses ont été répétées sur la population PP du protocole, qui comprenait les patients confirmés EC au départ, qui a reçu ⩾ des doses de médicament à l’étude, qui ont subi une évaluation endoscopique au départ et à la fin du traitement, et qui n’ont pas reçu de traitement antifongique en plus de la micafungine ou du fluconazole. L’analyse du critère principal a été effectuée étape, un test de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour le centre variable a été utilisé pour les groupes de dose de micafungine sur un niveau de significativité de α = pour évaluer la différence entre les groupes de dose Si les résultats permettaient le rejet de l’hypothèse nulle d’égalité de la proportion px de patients avec une réponse pour H, p mg = p mg = p mg, les groupes ont ensuite été testés avec des comparaisons par paires p mg = p mg, p mg = p mg, p mg = p mg, chacun à un niveau de signification de α =, en utilisant un test de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté pour le centre variable regroupé. L’analyse des critères secondaires a été effectuée en utilisant le test de tendance de Cochran-Armitage pour les variables dichotomiques. comme réponse mycologique, réponse clinique, incidence de la progression de la maladie et succès thérapeutique global Le test de tendance de Jonckheere et Terpstra a été utilisé pour des variables telles que les changements dans les évaluations endoscopiques et cliniques quantitatives de la CE

Résultats

Les patients

Un total de patients a reçu, ou mg de micafungine par jour ou fluconazole à mg par jour et constitue la population ITT démographiques et les caractéristiques initiales étaient similaires entre la table des groupes de traitement Bien qu’il y ait une différence numérique entre les patients fluconazole et traité micafungine-en ce qui concerne à la valeur d’endoscopie à la ligne de base, le test exact de Fisher comparant les groupes de traitement a révélé une valeur P de

Vue de la table largeTélécharger les caractéristiques démographiques et de base de la population en intention de traiterTable Voir grandTélécharger la lameDonnées démographiques et de base de la population en intention de traiterUn total de patients a été inclus dans la population PP; les exclusions étaient dues à une évaluation négative pour EC au départ n =, une évaluation endoscopique manquante à la fin du traitement n =, ou la réception de & lt; doses de médicament à l’étude n = certains patients avaient & gt; Trente-six patients ont cessé le traitement dans le groupe micafungine mg qd, patients dans le groupe micafungine mg qd, patients dans le groupe micafungine mg qd et patients dans le groupe micafungine mg qd. le groupe fluconazole La durée moyenne du traitement ± SD dans chacun des groupes de micafungine, et mg qd était de ±, ± et ± jours, respectivement; il était de ± jours dans le groupe fluconazole

Efficacité

Évaluations primaires La micafungine à, et mg par jour ont montré une réponse dose claire pour le taux de guérison endoscopique pour la population ITT,%,% et%, respectivement Les différences dans le taux de guérison endoscopique étaient statistiquement significatives pour la comparaison globale des groupes micafungine pour la population ITT, P = et pour la comparaison des groupes versus mg par jour pour la population ITT, P = tableau Les résultats pour la population ITT ont été confirmés dans le tableau de la population PP Résultats de la régression logistique, qui incluait d’importants facteurs pronostiques , le nombre de cellules CD de base, le grade endoscopique de base et le score de sévérité EC de base, ont confirmé l’analyse primaire

Table View largeTélécharger slideCure rate à la fin du traitement pour l’intention de traiter ITT et les populations PP par protocoleTable View largeDownload slideCure rate à la fin du traitement pour l’intention de traiter ITT et les valeurs PPPP Cochran-Mantel-Haenszel test pour la comparaison des taux de guérison endoscopique pour micafungin mg qd versus fluconazole et pour micafungin mg qd versus fluconazole étaient & gt; P = et P =, respectivement l’analyse stratifiée du tableau A a montré que le fluconazole avait un taux de guérison endoscopique inférieur à la micafungine à mg par jour [%] vs [%] pour les patients avec un grade endoscopique au départ

Tableau View largeTéléchargement de diapositives Taux de guérison à la fin du traitement entre les groupes micafungine et le groupe fluconazole dans la population en intention de traiterTable View largeTéléchargement diapositives Taux de guérison à la fin du traitement entre les groupes micafungine et le groupe fluconazole dans l’intention Au cours de la microscopie et des données de culture au départ et à la fin du traitement, les taux d’éradication mycologique étaient respectivement de% de personnes,% de personnes et% de personnes pour micafungine à, et mg par jour, et% de personnes pour le fluconazole Le taux d’éradication de la micafungine à mg par jour était plus élevé qu’à mg par jour P =; des comparaisons de mg de micafungine par jour versus fluconazole et de mg de micafungine par jour versus fluconazole ont conduit à des valeurs P et, respectivement, à un test exact de Fisher. Evaluations secondaires Tous les groupes de traitement ont montré une amélioration des résultats endoscopiques jusqu’à la fin du traitement. Le taux de guérison endoscopique au jour et la réponse clinique évaluée comme étant éliminée à la fin du traitement étaient dose-dépendants dans les groupes recevant la micafungine et étaient comparables entre les groupes ayant reçu la dose combinée de micafungine et de mg par micafungine. Tableau comparant le jour et le fluconazole Le succès thérapeutique a montré une tendance dose-réponse dans les groupes recevant la micafungine et était comparable entre les groupes recevant la dose combinée de micafungine et de mg par jour et le tableau de fluconazole.

Vue de la table grandDownload slideAmélioration du grade endoscopique entre la ligne de base et la fin du traitement EOT dans la population ITT en intention de traiterTable View largeDownload slideAmélioration en grade endoscopique entre la ligne de base et la fin du traitement EOT dans la population ITT en intention de traiter

Tableau View largeTélécharger la diapositiveRéactions cliniques dans la population en intention de traiterTable View largeDownload slideRéactions cliniques dans la population en intention de traiterEC amélioré rapidement, tel que mesuré par les scores de gravité Approximativement% des patients avaient des scores de gravité améliorés après les jours de traitement et ~% Entre le début et la fin de la journée, l’amélioration moyenne ± ET du score de sévérité EC était de ±, ± et ± pour la micafungine à, et mg par jour, respectivement, et était ± pour la population ITT du fluconazole. L’amélioration des scores de sévérité de micafungine à et mg par jour et de fluconazole était comparable. Pendant la période post-traitement, les patients des groupes micafungine présentaient une aggravation du score de sévérité CE ou recevaient un traitement antifongique nonprophylactique, et les patients des groupes,, et mg qd, respectivement Aucun des patients du groupe fluconazole n’a présenté de rechute

Tolérance et sécurité

La fréquence des effets indésirables était de% dans les groupes micafungine et de% dans le groupe fluconazole, sans différence apparente entre les groupes recevant la micafungine. Les événements indésirables les plus fréquents étaient: fièvre, douleurs abdominales, nausées, diarrhée, leucopénie, inflammation au site d’injection. et la table des maux de tête La grande majorité des événements indésirables liés au traitement étaient de gravité légère ou modérée

Tableau View largeTélécharger la lameIncidence des événements indésirables liés au traitement les plus fréquents dans la population en intention de traiterTable Voir grandDownload slideIncidence des événements indésirables liés au traitement les plus fréquents dans la population en intention de traiterIl n’y a pas eu de changements cliniquement significatifs les taux d’alanine aminotransférase, d’aspartate aminotransférase, de phosphatase alcaline et de bilirubine sont survenus chez un total de% des patients, sans différence entre les groupes de micafungines et le groupe fluconazole. Des effets indésirables rénaux ont été observés chez les patients traités par micafungine. Chez les patients traités par le fluconazole Aucune différence apparente dose-dépendante n’a été observée pour les modifications des paramètres rénaux ou hépatiques dans les groupes micafungine. Aucun patient n’a interrompu le traitement en raison d’un événement hépatique ou rénal. Dix patients sont décédés pendant la période post-traitement. être lié à l’utilisation de l’étude dr Dans l’ensemble, il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes entre le profil d’innocuité et de tolérabilité de la micafungine et celui du fluconazole

Susceptibilité

Tous les isolats d’espèces de Candida collectés au départ étaient très sensibles à la micafungine, avec des CMI de – μg / mL de résistance au fluconazole CMI, & gt; μg / mL a été démontré pour les isolats de C albicans, un dans le groupe micafungine mg qd et l’autre dans le groupe fluconazole

Discussion

En fin de traitement, les symptômes cliniques ont été éliminés chez% des patients ayant reçu de la micafungine à raison de ou mg par jour, comparativement à% dans le groupe mg. Symptômes améliorés ou résolus dans les jours de traitement chez la majorité des patientsAvant cet essai, dose-portée – mg qd étude évalué la dose minimale efficace de micafungine pour le traitement de la CE chez les patients atteints de sida De la ligne de base à la fin de la thérapie durée médiane, jours, l’amélioration des grades endoscopiques était similaire avec des doses de, et mg par jour, mais les améliorations avec les doses quotidiennes – et – mg ont été plus nombreuses que dans les groupes à faible dose. L’analyse des changements de grade endoscopique du début à la fin du traitement a montré une tendance linéaire significative dans les groupes de doses. des patients qui ont reçu micafungin à ⩾ mg par jour ont atteint le grade endoscopique Ainsi, l’étude actuelle a été menée pour définir plus loin la dose optimale pour le traitement de la CE le taux de guérison endoscopique L’efficacité de la micafungine a été comparée à celle du fluconazole, qui est le traitement établi pour EC. Aucune autre échinocandine n’était commercialisée à ce jour. Le taux de guérison endoscopique du fluconazole% était conforme aux rapports précédents, qui ont démontré des taux de guérison endoscopique d’environ% -% pour le fluconazole – mg qd pour le traitement de EC [, ,, -] Dans cette étude, la guérison endoscopique En outre, les effets indésirables étaient comparables à ceux normalement observés chez les patients atteints de SIDA avancé, il n’y avait pas de différences cliniquement significatives dans le profil de tolérabilité de la micafungine toutes les doses de micafungine et mg qd et fluconazole mg qd. et le fluconazole, et il n’y avait pas de toxicité liée à la dose dans les groupes micafungin Dans les groupes micafungin,% de patients qui ont atteint endoscopique À la fin du traitement, on a reçu un traitement nonprophylactique et / ou une aggravation des symptômes au cours de la période de suivi de la semaine, bien que seul le patient ait présenté un retour aux symptômes cliniques initiaux. et al ont rapporté des taux de rechute similaires avec la caspofungine [%] des patients quelques semaines après le traitement, mais contrairement à la présente étude, ces chercheurs ont également rapporté des taux de rechute similaires [%] chez les patients du groupe fluconazole métabolisme. espèce de Candida in vitro , qui est généralement associée à une meilleure efficacité à long terme, comparée à celle des agents fongistatiques Néanmoins, comme le suggèrent Dinubile et al , qui ont examiné les taux de rechute chez les patients Après le traitement par la caspofongine, il est probable que l’étendue de l’immunodéficience continue influe sur les rechutes à long terme ou sur la réinfection. En effet, la récurrence de la CE est attendue chez les patients atteints du SIDA, et le traitement antirétroviral doit être considéré comme clé pour la prévention des infections fongiques récidivantes dans cette population de patients Les taux d’éradication mycologique n’ont pas montré la réponse Cependant, l’examen cytologique et histologique des échantillons de brossage et de biopsie peut avoir été confondu avec une contamination par du matériel fongique mort. Les données cliniques soutiennent maintenant l’utilisation de la micafungine pour le traitement de EC et suggèrent qu’il s’agit d’une alternative viable au fluconazole. peut être considérée comme une limitation dans certains groupes de patients Cependant, la présente étude montre que les perfusions une fois par jour sont pratiques et facilitent le traitement chez les patients qui ont de la difficulté à avaler ou sont totalement incapables d’ingérer des traitements oraux. entre les caspofungi échinocandin n et divers agents, y compris l’éfavirenz et la névirapine Cependant, dans la présente étude, les patients ont reçu concomitamment l’éfavirenz et la névirapine et aucun effet indésirable lié à l’interaction médicamenteuse n’a été rapporté. Une étude récente a étudié les interactions potentielles entre la micafungine et la rifampicine. En conclusion, les résultats dose-réponse démontrent une plus grande efficacité pour la micafungine à des doses de et mg par jour, par rapport à un dosage de mg par jour pour la micafungine. Cette étude indique également que la micafungine aux doses de et mg qd procure une efficacité comparable à celle du fluconazole, sans différence cliniquement significative dans le profil de tolérabilité de ces agents. Ceci suggère que la micafungine représente une option de traitement supplémentaire précieuse pour EC, notamment souches émergentes résistantes à l’azole rapportées au VIH-pos patients itive

Remerciements

Nous remercions les investigateurs suivants qui ont recruté des patients dans l’étude: E Ticona Chavez Lima, Pérou, ME Botes Pretoria, Afrique du Sud, AE Simjee Durban, Afrique du Sud, K Pettengell Durban, R Dietze Vitória, Brésil, F De Queirós Telles Filho Curitiba , Brésil, BGG Grinsztejn Rio de Janeiro, Brésil, A Timerman São Paulo, Brésil, B Riagel Santos Porto Alegre, Brésil, T McD Kluyts Pretoria, R Siebert Pretoria, TI Branken Durban, T Smit Cape Town, Afrique du Sud, D Salomao Lewi São Paulo, JV Ramalho Madruga São Paulo, D Petit Cap, AC Gales Bragança Paulista, Brésil, et FJ Maritz Bellville, Afrique du SudSupport financier Fujisawa GmbHConflit d’intérêts EB a reçu des subventions de recherche et des subventions éducatives à la fois comme conférencier et participant pour la formation médicale continue a participé à la recherche contractuelle de Roche Diagnostics, de Pfizer, de Bristol-Myers Squibb, de Fujisawa, de Boeringer Ingelheim, de Lilly, de Hollis Eden, de Triangle Pharmaceuticals, de SKB et Chiron Corporation EFK a été impliqué dans des études Fujisawa et aidera à des études de Bristol-Myers Squibb HDB est un employé de Fujisawa GmbH Tous les autres auteurs: No conflict