Définitions de l’infection par le cytomégalovirus et des maladies chez les receveurs de greffe

L’infection par le cytomégalovirus CMV et la maladie sont des causes importantes de morbidité et de mortalité chez les receveurs de transplantation Afin de développer des rapports cohérents sur le CMV dans les essais cliniques, des définitions de l’infection à CMV et des maladies ont été développées et publiées. des développements récents dans les techniques de diagnostic, ainsi que d’ajouter à ces définitions le concept d’effets indirects causés par le CMV

Au cours de la dernière décennie, des progrès importants ont été réalisés dans la lutte contre l’infection à cytomégalovirus CMV et la maladie. Ces progrès ont été rendus possibles grâce au développement de nouvelles techniques diagnostiques pour la détection du virus et à la réalisation d’essais cliniques prospectifs. Il est apparu au début du développement de ces avancées qu’il serait utile d’utiliser des définitions similaires de concepts importants dans ces études pour permettre la comparaison des résultats de différents essais. Par conséquent, un premier ensemble de définitions de CMV a été développé et publié des Actes de la Conférence Internationale CMV à Paris en Ces définitions ont été mises à jour lors de la Conférence Internationale CMV à Stockholm en et ont depuis été utilisées dans de nombreuses études publiées. et de nouveaux concepts, tels que les effets indirects du CMV, ont été reconnus. Le but de ce rapport est de mettre à jour et d’élargir les définitions publiées de CMV, en tenant compte des connaissances actuelles. Les définitions ont été développées principalement pour les receveurs de greffe, mais elles peuvent aussi être appliquées à d’autres personnes immunodéprimées. sont, en partie, impropres à l’application aux patients infectés par le VIH

Effets directs

Infection à CMV

« Infection à CMV » est définie comme l’isolement du virus CMV ou la détection de protéines virales ou d’acide nucléique dans tout liquide corporel ou spécimen tissulaire. Il est recommandé que la source des échantillons testés, par exemple, plasma, sérum, sang total, leucocytes du sang périphérique , LCR, urine ou tissu et la méthode de diagnostic utilisée doit être clairement décrite

Détection du CMV dans le sang

Plusieurs définitions spécifiques pour la détection du CMV dans le sang sont recommandéesViremia « Viremia » est définie comme l’isolement de CMV par culture qui implique l’utilisation de techniques de flacon standard ou shellAntigénémie « Antigenemia » est définie comme la détection de CMV pp dans les leucocytesDNAemia « DNAemia » est définie comme la détection de l’ADN dans des échantillons de plasma, de sang total et de leucocytes isolés du sang périphérique ou dans des échantillons leucocytaires Plusieurs techniques sont disponibles pour la détection de l’ADNémie, notamment les techniques PCR, la capture hybride et l’ADN à chaîne ramifiée Analyse Les tests peuvent être qualitatifs ou quantitatifs Pour les tests quantitatifs, la technique utilisée pour la quantification doit être spécifiée. Il est recommandé d’utiliser des techniques quantitatives plutôt que semi-quantitatives pour mesurer la charge virale.RNAmie « ARN » est définie comme la détection de l’ARN par exemple, par amplification basée sur une séquence d’acide nucléique ou par transcriptase inverse non commerciale des échantillons de plasma, de sang total ou de leucocytes isolés du sang périphérique ou dans des échantillons de couche leuco-plaquettaire

Infection primaire au CMV

L’infection primitive à CMV est définie comme la détection d’une infection à CMV chez un individu précédemment séronégatif pour le CMV L’apparition d’anticorps spécifiques de novo chez un patient séronégatif peut également être acceptable pour le diagnostic de CMV, à condition que le transfert passif d’anticorps par les immunoglobulines ou les produits sanguins peuvent être exclus

Infection récurrente

« Infection récidivante » est définie comme une nouvelle détection de l’infection à CMV chez un patient ayant déjà eu une infection documentée et n’ayant pas eu de virus détecté depuis au moins plusieurs semaines pendant une surveillance active. Une infection récurrente peut résulter de la réactivation du virus latent endogène ou de la réinfection Réinfection exogène La réinfection est définie comme la détection d’une souche CMV distincte de la souche responsable de l’infection initiale du patient. Dans les cas où l’infection peut être démontrée à différentes occasions, la réinfection peut être documentée en séquençant des régions spécifiques du virus. Génome ou en utilisant une variété de techniques moléculaires qui examinent les gènes connus pour être polymorphes Réinfection est diagnostiquée si les souches sont distinctes Réinfection peut également être déduite si le patient développe de nouvelles réponses immunitaires à des épitopes connus pour être polymorphes; cependant, l’interférence d’un anticorps passif doit être exclue. Réactivation La réactivation est supposée si les souches sont indiscernables soit en séquençant des régions spécifiques du génome viral, soit en utilisant une variété de techniques moléculaires qui examinent des gènes connus pour être polymorphes.

CMV maladie des organes terminaux

Cette maladie peut être acceptée comme une maladie gastro-intestinale due au CMV. Hépatite L’hépatite «CMV» est définie par des taux élevés de bilirubine et / ou d’enzymes lors des tests de la fonction hépatique. , l’absence de toute autre cause documentée d’hépatite, et la détection d’infection par CMV par culture, test psychopathologique, analyse immunohistochimique ou hybridation in situ dans un échantillon de biopsie hépatique. La détection de CMV par PCR seule est insuffisante pour le diagnostic d’hépatite CMV car elle peut impliquent la présence d’une virémie transitoire. Une analyse immunohistochimique dans le tissu hépatique est nécessaire. D’autres agents pathogènes, tels que le virus de l’hépatite C, peuvent être présents sans exclure le diagnostic d’hépatite CMN. Symptômes du SNC associés à la détection du CMV dans les échantillons de LCR, par culture ou par PCR, ou dans le biopôle cérébral Les lésions typiques de la rétinite à CMV doivent être confirmées par un ophtalmologiste. La néphrite « CMV néphrite » peut être définie par la détection d’une infection à CMV par culture, par analyse immunohistochimique ou par hybridation in situ. La détection du CMV par PCR seule est insuffisante pour le diagnostic de la néphrite à CMV De plus, la détection du CMV dans l’urine d’un patient avec un dysfonctionnement rénal ne remplit pas la définition de CMV néphriteCystite « CMV cystite » est définie par la détection de l’infection CMV par culture, analyse immunohistochimique, ou hybridation in situ avec l’identification des caractéristiques histologiques conventionnelles de l’infection CMV dans un spécimen de biopsie de la vessie obtenu à partir d’un patient avec la détection de la cystite du CMV par PCR seule est insuffisante pour le diagnostic de CMV cystite En outre, la détection de CMV dans l’urine combinée avec l’identification des symptômes ne répond pas à la définition de CMV cystiteMyocarditis « CMV myocardite » est définie par la détection de l’infection CMV par culture, immunohistochimical, ou hybridation in situ avec identification des caractéristiques histologiques conventionnelles de l’infection CMV dans un prélèvement de biopsie cardiaque prélevé chez un patient atteint de myocardite La détection de CMV par PCR seule est insuffisante pour le diagnostic de myocardite à CMVPancréatite La définition de pancréatite à CMV nécessite la détection d’une infection à CMV par culture, analyse immunohistochimique ou hybridation in situ avec identification des caractéristiques histologiques conventionnelles de l’infection par CMV dans un échantillon de biopsie pancréatique prélevé chez un patient atteint de pancréatite La détection du CMV par PCR seule est insuffisante pour le diagnostic de pancréatite à CMV Autres catégories de maladies CMV c la présence de symptômes et de signes compatibles et la documentation du CMV par la biopsie de la détection du CMV par PCR seule est insuffisante, avec d’autres causes pertinentes exclues syndrome CMV Le terme «syndrome CMV» « Devrait être évitée Bien qu’il soit reconnu que le CMV peut provoquer la combinaison de la fièvre et de la moelle osseuse habituellement utilisée pour définir l’entité pathologique, les mêmes symptômes peuvent avoir plusieurs autres causes chez les receveurs de greffe de cellules souches, y compris les infections virales. L’herpèsvirus humain HHV-, peut-être l’herpèsvirus humain, et l’adénovirus Les antiviraux pourraient avoir un effet contre ces virus, rendant difficile l’interprétation de la causalité Ainsi, si le terme «syndrome CMV» doit être utilisé, il doit être utilisé Pour le HHV-, à tout le moinsDans les receveurs de greffe d’organes, le syndrome de CMV est mieux défini. Les conditions requises pour sa définition sont la présence documentée de la température de la fièvre, & gt; ° C pendant au moins jours dans la journée, la présence de neutropénie ou de thrombocytopénie, et la détection du CMV dans le sang. Plusieurs publications ont suggéré que le CMV peut induire une défaillance de la greffe après une greffe de cellules souches. Il est difficile de définir l’échec de la greffe associée au CMV, car plusieurs autres causes possibles de défaillance de la greffe existent. , y compris le rejet de greffe, la rechute de la maladie hématologique, la toxicité médicamenteuse et l’infection par d’autres virus, par exemple, HHV-, virus d’Epstein-Barr et parvovirus Si le terme «insuffisance de greffe associée au CMV» doit être utilisé, définition sont la pancytopénie sévère, l’hypoplasie de la moelle osseuse, la détection du CMV par culture dans la moelle osseuse avec exclusion du rejet, rechute déterminée par l’utilisation de techniques appropriées, et HHV-

Perspectives d’avenir

Plusieurs nouvelles techniques de diagnostic sont en cours de développement, dont les plus importantes sont les techniques d’évaluation de la charge virale. Ces techniques peuvent également être utilisées pour définir les maladies des organes terminaux, mais elles ne peuvent être introduites dans un document ont été réalisées pour comparer les résultats des mesures de la charge virale chez les patients atteints d’une maladie à CMV selon les définitions actuelles avec ceux des patients sans maladie à CMV

Effets indirects

En plus de causer directement des maladies des organes terminaux, le CMV est statistiquement associé au rejet de greffe, à l’athérosclérose accélérée et à la surinfection fongique ou bactérienne, que l’on appelle collectivement les «effets indirects» du CMV. Effet indirect présumé associé au CMV La preuve de l’association du CMV avec ces affections est basée sur des données épidémiologiques montrant un risque accru d’effets indirects causés par le CMV chez les patients déjà infectés par le CMV. effets lors des essais de thérapie antivirale Cette preuve sera examinée brièvement, avec des mécanismes postulés

Rejet de greffe aiguë

Des preuves provenant de plusieurs études de cohortes montrent que l’infection à CMV est associée à un risque accru de rejet aigu du greffon. Cela a été démontré chez les receveurs de transplantations cardiaques , pulmonaires , rénales et hépatiques . essai aveugle, contrôlé par placebo, le valacyclovir a significativement diminué le rejet confirmé par biopsie chez les receveurs receveurs séropositifs pour le DRV-CMV-séropositif / receveur du CMV-séronégatif Les courbes de Kaplan-Meier présentées dans l’étude de Lowance et al fournissent une estimation du chronométrage des rejets de greffe induits par le CMV prévenus par prophylaxie

Transplantation athérosclérose

Après transplantation cardiaque, l’infection par le CMV était associée à une plus grande incidence et à une plus grande sévérité de l’athérosclérose coronarienne et à un taux plus élevé de perte de greffe chez les transplantés cardiaques séropositifs au CMV Dans un modèle rat, l’infection par CMV accélérait l’athérosclérose cardiaque. L’analyse post-hoc d’un essai, qui a montré que l’administration prophylactique de ganciclovir après une transplantation cardiaque inhibait la maladie à CMV, a indiqué que ce médicament réduisait également l’incidence de l’athérosclérose car le risque de développer une athérosclérose En comparant les groupes ganciclovir et placebo, une différence significative a été observée dans l’incidence de l’athérosclérose chez les patients qui ne prenaient pas de bloqueurs des canaux calciques. , mais aucune différence n’était apparente chez les patien La perte de l’activité p peut faciliter la prolifération des muscles lisses et, par conséquent, l’augmentation de l’épaisseur de l’intima. Le gène CMV US est un récepteur des chimiokines qui cause les effets secondaires de la tumeur. L’infection par le CMV peut également induire des espèces réactives de l’oxygène intracellulaire dans les cellules musculaires lisses vasculaires, puis les utiliser pour faciliter l’expression et la réplication de son propre gène via l’activation de NF-κB [ ] CMV peut exercer un effet procoagulant en exprimant des glycoprotéines à la surface des cellules endothéliales infectées, augmentant ainsi l’adhérence des leucocytes polymorphonucléaires

Infections secondaires

La séropositivité au CMV est un facteur de risque d’infection fongique invasive chez les receveurs de greffe de moelle osseuse et de transplantations hépatiques Pour les transplantés cardiaques, l’administration de ganciclovir prophylactique peut réduire l’incidence d’infections fongiques . un essai impliquant des receveurs d’une greffe de rein a montré que le valacyclovir peut réduire significativement l’incidence des infections non herpesvirus dans le groupe DR- Des infections secondaires peuvent se développer par différents mécanismes; par exemple, le CMV pourrait perturber les muqueuses, prédisposer le patient à une surinfection, ou provoquer des altérations de l’immunité humorale et à médiation cellulaire. Les données présentées dans toutes les études citées dans la section Effets indirects impliquent fortement que les effets indirects du CMV chez les greffés sont réels et importants, et ils suggèrent également que les futurs essais de médicaments antiviraux devraient être conçus de manière à inclure des populations d’étude suffisamment nombreuses et des critères d’évaluation bien définis afin que ces effets puissent être correctement évalués