Néphrotoxicité liée au ténofovir chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine: trois cas d’insuffisance rénale, de syndrome de Fanconi et de diabète insipide néphrogénique

Nous rapportons des cas de toxicité rénale associée à l’utilisation de l’agent antiviral ténofovir. Une insuffisance rénale, un dysfonctionnement tubulaire proximal et un diabète insipide néphrogénique ont été observés et, dans les cas, une biopsie rénale a révélé une nécrose tubulaire sévère avec des modifications nucléaires caractéristiques. pour les premiers signes de glycosurie tubulopathie, acidose, légère augmentation du taux de créatinine plasmatique et protéinurie

Le développement rapide des antiviraux a permis une réduction considérable de la mortalité et de la morbidité chez les patients infectés par le VIH. Cependant, certains de ces médicaments antiviraux récemment introduits, comme l’indinavir, le cidofovir et l’adéfovir, ont été associés à une néphrotoxicité potentiellement grave. et l’adéfovir, ont été trouvés responsables d’un dysfonctionnement tubulaire rénal proximal et d’une insuffisance rénale aiguë Des effets néphrotoxiques ont également été décrits en association avec d’autres médicaments reçus par des patients infectés par le VIH, comme l’indinavir, pouvant provoquer une néphrolithiase et une cristallisation intratubulaire , et le foscarnet, responsable des lésions directes des cellules tubulaires et de la formation de cristaux dans les capillaires glomérulaires Chez certains patients, une telle néphrotoxicité peut entraîner une insuffisance rénale définitiveTenofovir disoproxil fumarate DF, un promédicament du ténofovir, est un nouvel analogue nucléotidique prometteur ayant une activité prouvée contre le VIH Une récente étude de phase III contrôlée par placebo a montré que ce médicament a un profil d’innocuité favorable et une bonne activité antivirale contre les souches de VIH pharmacorésistantes Bien que des études préliminaires chez l’animal aient montré que la néphrotoxicité est la toxicité dose-limitante, à ce jour, les études cliniques n’ont pas rapporté de néphrotoxicité sévère chez les patients ayant une fonction rénale initiale normale qui ont été traités pendant plusieurs mois par le ténofovir à la posologie de mg une fois par jour. Dans ce cas, nous rapportons des cas de néphropathie secondaire à l’utilisation du ténofovir. Tous les patients infectés ont eu de longs antécédents médicaux d’infection par le VIH chez lesquels une infection à VIH a été diagnostiquée. avait diagnostiqué et avait reçu différents cours de thérapies antirétroviraux avant qu’ils ne commencent recevant du ténofovir Lorsque le traitement par le ténofovir a commencé, le nombre de cellules CD était & lt; cellules / mm chez ces patients Tenofovir DF mg par jour a été administré par voie orale en association avec d’autres antiviraux considérés comme n’ayant pas d’effets indésirables rénaux Aucun des patients ne présentait de néphropathie antérieure ou de dysfonction rénale grave: ils présentaient des taux sériques de créatinine ; mg / dl, et une protéinurie n’a pas été détectée. Aucun autre médicament qui interfère avec la fonction rénale, comme l’adéfovir ou le cidofovir, n’a été administré, à l’exception du ramipril, qui a été prescrit au patient pour une hypertension artérielle antérieure. mg / dL a été observé chez tous les patients quelques semaines après l’instauration du traitement par le ténofovir, mais le traitement par ce médicament n’a pas été interrompu à ce moment-là.

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques et données cliniques pour les patients infectés par le VIH avec néphrotoxicité liée au ténofovirTable View largeTélécharger slideCaractéristiques et données cliniques pour les patients infectés par le VIH avec néphrotoxicité liée au ténofovir Deux des patients ont été admis à l’Hôpital Saint-Louis plusieurs mois après l’initiation du traitement par le ténofovir en raison d’une baisse rapide de la fonction rénale, avec un pic de créatinine de μM mg / dL chez un patient et de μM mg / dL chez l’autre insuffisance rénale non due à l’utilisation d’autres médicaments, la rhabdomyolyse ou l’instabilité hémodynamique. expliquer cette insuffisance rénale Chez les deux patients, une hypokaliémie frappante avec une excrétion urinaire élevée de potassium, une acidose métabolique avec un déficit anionique normal et une hypophosphorémie importante ont été observées. L’analyse d’urine a révélé une protéinurie tubulaire et une leucocytose sans hématurie, éosinophilurie ou bactériurie. patients Examen histologique de la bio La présence de tubules rénaux distaux et proximaux était également affectée par des lésions épithéliales sévères. Des cellules dystrophiques avec de gros noyaux anormaux, c.-à-d dermatologique. une caryomégalie, ont été notées, principalement dans les tubules proximaux. Les glomérules et les vaisseaux sanguins semblaient normaux Aucun cristal tubulaire n’a été observé lors de l’examen de tissus frais par microscopie optique polarisée Aucun signe de néphrite liée au virus BK ou de néphropathie associée au VIH n’a été détecté. Les tests d’immunofluorescence ont révélé l’absence d’immunoglobulines et des dépôts de complément dans le tissu rénal L’arrêt de tout traitement antirétroviral a été associé à une amélioration de la fonction rénale et à une amélioration rapide de la fonction rénale. semaines de normalisation de protéinurie, leucocytose, hypophosphatémie, acidose et hypokaliémie Aucune biopsie de suivi n’a été effectuée chez ces patients. Cependant, le taux de créatinine sérique est resté élevé chez les deux patients μM [mg / dL] chez un patient et μM [mg / dL] dans l’autre, indiquant une lésion rénale partiellement irréversible, qui pourrait s’expliquer par l’importance des lésions fibrotiques constatées lors des examens initiaux des biopsies. Tous les antirétroviraux autres que le ténofovir ont été réintroduits quelques semaines après l’arrêt du traitement. traitement par le ténofovir, et il n’y a pas eu de nouvelles augmentations du taux de créatinine sérique ni de récidives de dysfonctionnement tubulaire.

obtenu chez un patient présentant une nécrose tubulaire sévère avec des flèches de noyaux de cellules épithéliales dystrophiques et un fibro-œdème interstitiel. Pour le troisième patient, l’effet secondaire majeur de l’utilisation du ténofovir était un syndrome polyuro-polydipsique sévère. L, qui a commencé des mois après le début du traitement au ténofovir Un test de privation d’eau a confirmé la présence de diabète insipide néphrogénique en révélant une perte de poids rapide, élévation de l’osmolalité plasmatique, stabilité de la production d’urine & gt; mL / h, et aucune augmentation de l’osmolalité urinaire mOsm / kg HO, malgré une augmentation du taux d’hormone antidiurétique plasmatique pg / mL La protéinurie a été détectée taux d’excrétion des protéines, g par heure, tout comme la glucosurie normoglycémique, mais le patient n’a pas biopsie, car l’insuffisance rénale était transitoire et le taux de créatinine sérique était faible, μM [mg / dL] Tous les signes de tubulopathie étaient résolus plusieurs semaines après l’arrêt du traitement par ténofovir. Cette observation suggère que le ténofovir est potentiellement toxique non seulement pour le tubule proximal mais aussi pour l’épithélium. Ces patients sont parmi les premiers à avoir présenté une insuffisance rénale sévère impliquant un dysfonctionnement tubulaire. Syndrome de Fanconi probablement associé au traitement par le ténofovir. Quatre arguments principaux suggèrent fortement un lien entre l’utilisation du ténofovir et ces effets rénaux. après l’arrêt du traitement par le ténofovir, les anomalies ne se sont pas reproduites La néphrotoxicité impliquant une insuffisance rénale, une protéinurie et un dysfonctionnement tubulaire rénal avec syndrome de Fanconi a déjà été observée dans des études toxicologiques. Les effets secondaires rénaux ont même été considérés comme des effets toxiques limitant la dose dans les études sur les animaux. Résultats histopathologiques pour les reins des animaux Les singes qui ont reçu de fortes doses de ténofovir comprenaient la caryomégalie tubulaire, la dégénérescence tubulaire et la nécrose, ainsi que la néphrite interstitielle. L’incidence, la sévérité et la réversibilité des anomalies cliniques et histologiques sont liées à la dose et à la durée du traitement. brochure, Gilead Science Ces résultats pathologiques sont très similaires à ceux observés chez les patients ayant subi une biopsie rénale. D’autres analogues nucléotidiques, tels que le cidofovir et l’adéfovir, ont récemment été associés à une insuffisance rénale, un diabète insipide et un dysfonctionnement tubulaire rénal proximal [- ] R La néphrotoxicité associée au cidofovir peut être réduite lorsque le probénécide est administré en même temps qu’un inhibiteur de l’hOAT. Ce transporteur membranaire spécifique à un organe a également été démontré médiane de l’absorption du ténofovir par les cellules épithéliales, bien qu’aucune cytotoxicité particulière ne soit notée in vitro lorsque les cellules ovariennes du hamster chinois exprimant l’hOAT sont en présence de ténofovir Bien que l’adéfovir, structurellement proche du ténofovir, puisse provoquer une nécrose tubulaire aiguë par toxicité mitochondriale directe , le ténofovir ne semble pas interférer avec la fonction mitochondriale par rapport aux autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse Verhelst et al ont récemment rapporté un cas similaire de néphrotoxicité chez un patient présentant une insuffisance rénale aiguë, un syndrome de Fanconi et un diabète. insipide lié au traitement par le ténofovir Puisque la principale voie d’élimination du ténofovir est l’urine, on peut supposer que les médicaments qui interfèrent avec son excrétion rénale peuvent entraîner une accumulation de ténofovir car la néphrotoxicité semble être dose-dépendante dans les modèles animaux, en fonction de la dose. peut être l’un des mécanismes potentiels des événements indésirables associés au ténofovir Il a été démontré que le lopinavir-ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques et l’aire sous la courbe concentration-temps du ténofovir par%%% coli investigateur non publié, de nos patients En conclusion, nous tenons à souligner le rôle possible du ténofovir dans l’induction d’une insuffisance rénale ou d’un dysfonctionnement tubulaire chez les patients infectés par le VIH. Bien que la néphrotoxicité soit certainement beaucoup moins fréquente avec le ténofovir qu’avec d’autres nucléotides. analogues, tels que le cidofovir ou l’adéfovir, l’utilisation du ténofovir Les patients recevant du ténofovir doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter les signes précoces de tubulopathie, c’est-à-dire glycosurie, acidose, légère augmentation des taux plasmatiques de créatinine, ainsi que la toxicité rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. et protéinurie, même plusieurs mois après le début du traitement; En cas de signes de tubulopathie, le traitement doit être arrêté dès que possible pour éviter le risque d’insuffisance rénale définitive