Nouvel espoir pour le traitement par Nutlin-3a de l’hypertension artérielle pulmonaire

L’hypertension artérielle pulmonaire (PH) est chronique, progressive, et une maladie pulmonaire fatale caractérisée par un rétrécissement des artères pulmonaires associé à un épaississement musculaire et à une prolifération intimale, connu sous le nom de remodelage. En l’absence de traitement, le taux de survie à 5 ans de PH est de 34% (McLaughlin et al., 2002). Malheureusement, aucune stratégie systématique n’a été établie pour gérer efficacement cette maladie dévastatrice. Actuellement, la meilleure option curative pour PH est la transplantation pulmonaire. Cependant, il n’est applicable qu’à quelques patients principalement en raison du manque de donneurs appropriés. De plus, même si la transplantation pulmonaire est réalisée avec succès, les patients doivent prendre un immunosuppresseur pour le reste de leur vie. L’administration d’immunosuppresseurs à long terme a été associée à une incidence élevée d’effets secondaires, y compris des infections graves et parfois mortelles. Les médicaments approuvés par la FDA pour le PH entrent dans trois catégories: (i) dérivé de la prostacycline, un puissant vasodilatateur et inhibiteur prolifération des cellules musculaires lisses de l’artère pulmonaire (PASMC), antagoniste des récepteurs de l’endothéline-1, qui contrecarre la vasoconstriction et la prolifération des PASMC et iii) inhibiteur de la phosphodiestérase-5, qui provoque une vasodilatation pulmonaire et une inhibition de la prolifération des PASMC. Ces vasodilatateurs ont certainement accompli des progrès significatifs dans la prise en charge de l’HTP au cours de la dernière décennie. Cependant, en raison de leurs courtes demi-vies et de leurs plages thérapeutiques étroites, une surveillance étroite et / ou un suivi sont nécessaires pour éviter les effets secondaires excessifs impliqués dans la vasodilatation. Certains patients atteints de PH avec des conditions sévères nécessitent même l’administration continue intraveineuse ou sous-cutanée de ces médicaments, ce qui peut être un grand défi clinique pour les patients et les fournisseurs de soins de santé.Pour mieux gérer les problèmes de santé et maintenir l’observance à long terme des patients, un nouveau médicament qui bloque spécifiquement et fortement la prolifération des PASMC, un événement pathologique clé de l’HTP, est souhaitable. Au cours de la dernière décennie, une bonne a révélé qu’il existe une variété de similitudes entre l’HTP et le cancer (McMurtry et al., 2005, Dromparis et al., 2010, Aljubran et al., 2012). Deux représentants d’entre eux sont la prolifération cellulaire incontrôlée et la résistance à l’apoptose. Dans le récent numéro de Circulation, Mouraret et al. présente une étude élégante sur les effets de Nutlin-3a sur la PH (Mouraret et al., 2013). Nutlin-3a, qui est un analogue de cis-imidazoline, a été initialement développé comme un médicament anticancéreux. Il stabilise p53 en inhibant la liaison de MDM2 (double minute murine 2), une ligase d’ubiquitine E3 spécifique de p53 qui favorise la dégradation de p53 (Vassilev et al., 2004). p53, une protéine suppresseur de tumeur représentative, joue un rôle essentiel dans la suppression des tumeurs à travers plusieurs mécanismes impliquant principalement le processus de réparation de l’ADN. Récemment, il a été rapporté que la délétion de p53 détériore le PH induit par l’hypoxie chez la souris (Mizuno et al., 2011). Conformément à ce rapport, Mouraret et al. a révélé qu’un stabilisateur de p53 Nutlin-3a inversé PH dans trois modèles de souris expérimentales distinctes avec seulement des effets secondaires limités notés chez les souris témoins sans PH. De plus, ils ont confirmé que Nutlin-3a exige que l’expression de p53 et p21 fonctionne comme un médicament anti-PH montrant que Nutlin-3a n’exerce aucun effet sur p53 exposée à l’hypoxie. et p21 − / − souris. Curieusement, l’étude montre également que le traitement par Nutlin-3a des PASMC humains cultivés entraîne un arrêt de croissance cellulaire mais pas d’apoptose, ce qui est cohérent avec d’autres rapports utilisant des fibroblastes de souris et d’humains (Kumamoto et al. ). Par conséquent, il semble que Nutlin-3a a un mécanisme d’action totalement différent des médicaments actuellement disponibles et qu’il n’est pas directement associé à la relaxation des muscles lisses et à la vasodilatation des artères pulmonaires, ce qui diminue les effets secondaires de la vasodilatation. Si Nutlin-3a fonctionne bien pour le traitement des patients PH et devient une application thérapeutique approuvée, les patients PH pourraient avoir plus d’options thérapeutiques, y compris les thérapies combinées, ce qui conduirait finalement à un nombre réduit de patients atteints de PH à un stade avancé. Le bénéfice d’options thérapeutiques élargies pourrait avoir un impact sur la diminution du nombre de patients atteints d’HTP en attente d’une transplantation pulmonaire tadalafilfrance.com. D’autre part, un inconvénient mineur de l’utilisation de Nutlin-3a en tant que traitement potentiel de PH est son effet clinique lent sur les patients atteints de PH grave en raison de son manque d’effet vasodilatateur direct. Cependant, malgré le désavantage mentionné ci-dessus, ce nouveau médicament a toujours un énorme potentiel thérapeutique pour le traitement de l’HTP. Le jour viendra peut-être bientôt où Nutlin-3a sera une bénédiction pour les patients atteints de PH.