Pro-adrénomédulline en tant que nouveau biomarqueur pour prédire les infections et la réponse aux antimicrobiens chez les patients fébriles atteints de malignités hématologiques

Contexte Les professionnels de la santé et les chercheurs se sont intéressés de plus en plus aux biomarqueurs qui les aident à diagnostiquer les infections avec une attention croissante au procalcitonine PCT et aux proADMDM proéthodes. Cette étude compare proADM au PCT comme biomarqueurs diagnostiques et pronostiques de l’infection chez les patients fébriles atteints de tumeurs malignes hématologiques. De Juin à Décembre, les patients HM fébriles ont été évalués pour la présence de sepsis, SIRS syndrome systémique de réponse inflammatoire, les infections documentées et la réponse à la thérapie antimicrobienneResults ProADM et PCT ont été mesurés au début de la fièvre, puis les jours après. Les niveaux initiaux de proADM étaient significativement plus élevés chez les patients avec des infections bactériennes localisées que chez ceux sans infection documentée P = et chez les patients avec une septicémie définie que chez ceux avec SIRS P = Les taux initiaux de proADM et de PCT étaient significativement plus élevés chez les patients neutropénique patients ayant des bactériémies que ceux n’ayant pas d’infections documentées P = et P =, respectivement Les taux de suivi, de proADM et de PCT ont diminué significativement en réponse à la thérapie antimicrobienne chez les patients atteints d’infections bactériennes BSI ou localisés; P = et P =, respectivementConclusions ProADM et PCT jouent un rôle prometteur en aidant les cliniciens à prendre en charge les patients HM fébriles Cependant, proADM semble avoir l’avantage de prédire une infection bactérienne localisée et de différencier le sepsis de SIRS

pro-adrénomédulline proADM, infections, malignité hématologique, fébrile La prise en charge des patients atteints de malignité hématologique HM avec fièvre est complexe comme l’illustrent les directives récentes pour l’utilisation des agents antimicrobiens chez les patients neutropéniques atteints de cancer Cette complexité provient de l’incapacité de déterminer si la fièvre est liée à une infection ou reflète d’autres causes, y compris les transfusions sanguines, les médicaments, le fardeau tumoral, ou d’autres complications telles que l’hémorragie alvéolaire diffuse HMs sont généralement associés à des manifestations fébriles comme dans le lymphome et la maladie du greffon contre l’hôte. Les infections graves causées par de faibles inoculums de bactéries ou de champignons qui ne peuvent pas être détectés par des cultures de routine seules constituent un autre problème important chez les patients HM. Par conséquent, se fier à la présentation clinique ou aux cultures microbiologiques limite la capacité des professionnels de la santé à déterminer la cause. de la fièvre chez ces patients et conduit à l’utilisation intensive de empirique En raison de ces problèmes, les chercheurs ont tenté d’évaluer l’efficacité de certains biomarqueurs qui aident à prendre des décisions cliniques appropriées chez les patients fébriles. Ils s’intéressent de plus en plus aux tests moléculaires pour la recherche de biomarqueurs. objectifs diagnostiques et pronostiques, avec une attention croissante à la procalcitonine PCT et pro-adrénomédulline proADM, en particulier chez les patients gravement malades [, -] Ces biomarqueurs sont précieux car ni l’un ni l’autre sont spécifiques des neutrophiles ou dérivés exclusivement par les cellules adrénergiques ou adrénergiques de la procalcitonine thyroïdienne, et donc le test devrait toujours être valide même en présence de neutropénie profonde.Diverses études ont trouvé que le PCT est un biomarqueur acceptable pour prédire les infections sanguines: AppData / Local / Microsoft / Windows / ryhachem / Paramètres locaux / Fichiers Internet temporaires / ContentOutlook / RCQC / ProADM et PCT docx – _E NREF _ # _ ENREF_ BSIs et souvent utile pour déterminer les causes infectieuses et non infectieuses de la fièvre [,,,] Il a également été utile pour différencier la fièvre causée par des infections systémiques de la fièvre causée par des étiologies non infectieuses chez les patients neutropéniques. indicateur de sepsis dans l’unité de soins intensifs en soins intensifs ou en situation d’urgence PCT a également été étudié comme un guide pour déterminer l’utilité de l’antibiothérapie et la réponse au traitement [, -] ProADM a été étudié et a un rôle prédictif et pronostique varié dans Dans une étude, le proADM s’est avéré être un facteur pronostique chez les patients gravement atteints de septicémie . Cela a soulevé la possibilité que le proADM soit un prédicteur précieux de l’infection chez les patients atteints de cancer, en particulier ceux atteints de HM. , aucune étude de grande envergure n’a examiné et comparé les rôles du proADM et du PCT dans la prédiction et le diagnostic des infections chez les H fébriles. M patients; par conséquent, dans la présente étude, nous avons cherché à évaluer ces marqueurs dans ce contexte

Méthodes

Au MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas, des patients consécutifs fébriles avec HM ont été inclus dans cette étude de juin à décembre. Un seul épisode par patient a été inclus. Les patients HM hospitalisés ont été exclus de cette étude car ils ont été inclus dans une étude. Une étude séparée évaluant les patients gravement malades atteints de cancer En utilisant un analyseur Kryptor, les taux de proADM et de PCT ont été mesurés en utilisant des échantillons plasmatiques résiduels dans les heures qui ont suivi l’apparition de la fièvre. cependant, la limite inférieure de quantification est nmol / L Il n’y a pas de limite supérieure déclarée parce qu’une lecture de & gt; nmol / L est renvoyé dans le cycle et automatiquement dilué pour une lecture plus précise Pour PCT, la limite inférieure de détection est ng / mL; Cependant, la limite inférieure de la quantification est mg / mL Il n’y a pas de limite supérieure, car une lecture de & gt; ng / mL est renvoyé dans le cycle et automatiquement dilué pour une lecture plus précise Les données recueillies incluaient des informations démographiques et cliniques incluant: malignité sous-jacente, date d’admission, antécédents médicaux, signes vitaux, date de défervescence, présence et durée de neutropénie, résultats d’imagerie radiologique pertinents, données microbiologiques et traitement antimicrobien administré au début de la fièvre Le protocole de l’étude a été approuvé par le Conseil d’examen institutionnel MD Anderson, et une renonciation au consentement éclairé a été obtenue

Définitions

La fièvre était définie comme une température de ≥ ° C ou des lectures consécutives. ° C Le syndrome de réponse inflammatoire systémique SIRS, septicémie, septicémie sévère et les définitions du choc septique étaient basées sur celles convenues par le groupe de consensus du Collège américain des médecins et de la société thoracique de Critical Care Medicine et les modifications publiées par Annane et ses collègues SIRS a été définie comme la présence de ou plusieurs des conditions suivantes: température & gt; ° C ou & lt; ° C, fréquence cardiaque & gt; battements / minute, fréquence respiratoire & gt; respirations / minute et le nombre de globules blancs WBC & gt; cellules / mL, & lt; Cellules / mL, ou>% de formes de bandes immatures Une septicémie définie comprenait une septicémie, une septicémie sévère et un choc septique en présence d’une culture infectieuse microbiologiquement documentée ou d’une coloration Gram du sang, des expectorations, des urines ou d’un fluide corporel normalement stérile. Un micro-organisme pathogène La bactériémie a été définie par des hémocultures positives associées à la fièvre en tant que manifestation clinique de l’infection. L’infection localisée était indiquée par la présence d’une infection localisée sans BSI. La réponse au traitement antimicrobien était définie comme une défervescence ou éradication d’une infection. culture de suivi négative documentée dans les heures qui suivent le début du traitement La neutropénie a été définie comme un ANC de & lt; cellules / mm selon les lignes directrices de pratique clinique de l’Infectious Diseases Society of America pour l’utilisation d’agents antimicrobiens chez les patients neutropéniques atteints de cancer

Méthodes statistiques

Les tests de Wilcoxon ont été utilisés pour comparer les valeurs initiales du proADM ainsi que les valeurs initiales de PCT entre différents groupes de patients. Les tests de Kruskal-Wallis ont été utilisés pour comparer le proADM initial et les valeurs PCT initiales chez différents groupes de patients. ont été détectés pour un test de Kruskal-Wallis, puis des tests de Wilcoxon ont été utilisés pour les comparaisons par paire. Les niveaux α des comparaisons par paires ont été ajustés en utilisant une méthode séquentielle de Bonferroni pour contrôler les erreurs de type I initial et de suivi proADM Les performances diagnostiques des biomarqueurs proADM et PCT pour diverses infections ont été évaluées. L’aire sous la courbe ROC caractéristique du récepteur a été évaluée et comparée entre les biomarqueurs. Chaque biomarqueur a été déterminé sur la base de sa courbe ROC. Ensuite, la sensibilité, la spécificité, les valeurs prédictives positives et négatives, et les rapports de vraisemblance positifs et négatifs ont été calculés en fonction de leurs définitions. analyses statistiques ont été effectuées en utilisant la version SAS SAS Institute Inc, Cary, NC

RÉSULTATS

Les taux sériques PCT et proADM ont été mesurés au début de la fièvre et pendant le suivi – jours après. Nous n’avons pas mesuré les niveaux de proADM chez les patients au début et les patients pendant le suivi en raison d’un manque d’échantillons de plasma

Données démographiques et cliniques des patients

Au cours de la période d’étude, les patients atteints de malignité hématologique fébrile ont été identifiés. Les caractéristiques démographiques et cliniques de ces patients sont présentées dans le tableau Le nombre de patients neutropéniques au début de la fièvre était de% et le nombre de neutropéniques était de%

Tableau Caractéristiques démographiques et cliniques des patients atteints de malignité hématologique N = Patients caractéristiques Âge médian et y – Sexe masculin Race Blanc Noir Hispanique Asiatique Autres Cancer sous-jacent Leucémie myéloïde aiguë Lymphome Leucémie lymphoïde aiguë Myélome multiple Leucémie lymphoïde chronique Leucémie myéloïde chronique Greffe de cellules souches Median WBC au début de la fièvre, gamme – ANC médian au début de la fièvre, gamme – numération plaquettaire médiane au début de la gamme de fièvre – Niveau de créatinine médiane au début de la fièvre – Neutropénie au début de la fièvre & lt; Neutropénie pendant la période d’inscription & lt; / μL Sepsie Sepsis définitif Syndrome de réponse inflammatoire systémique SIRS Infection documentée Infection sanguine BSI Bactériémie Fungemiaa Infection localisée Bactérien Fungalb Viralc Durée totale médiane de traitement antimicrobien, gamme de jours – Réponse à la thérapie antimicrobienne dans éradication de la bactériémie Defervescence Mortalité générale Caractéristique Patients Âge médian, y gamme – Sexe masculin Race Blanc Noir Hispanique Asiatique Autres Cancer sous-jacent Leucémie myéloïde aiguë Lymphome Leucémie lymphoïde aiguë Myélome multiple Leucémie lymphoïde chronique Chronique Leucémie myéloïde Transplantation de cellules souches WBC médian au début de la fièvre, gamme – ANC médian au début de la fièvre, gamme – numération plaquettaire médiane au début de la fièvre – niveau de créatinine médian au début de la fièvre – Neutropénie au début de la fièvre & lt; / μL Neutropénie pendant la période d’inscription & lt; / μL Sepsis Sepsis définitif Syndrome de réponse inflammatoire systémique SIRS Infection documentée Infection sanguine BSI Bactériémie Fungemiaa Localisée infectieuse Bactérien Fungalb Viralc Durée totale médiane de la thérapie antimicrobienne, gamme de jours – Réponse à la thérapie antimicrobienne dans h Eradication de la bactériémie Defervescence Mortalité globale Les valeurs sont Non% sauf indication contraireAbbreviations: ANC, nombre absolu de neutrophiles; WBC, globules blancs Deux des patients atteints de fongémie présentaient à la fois une bactériémie et un fongemiab Huit des patients atteints d’infections fongiques localisées présentaient également des infections bactériennes localisées. Une des infections virales localisées présentait également une infection bactérienne localisée.

Niveaux initiaux ProADM et PCT

Les taux médians initiaux de PCT chez les patients atteints de sepsis définitif, SIRS, et aucun sepsis étaient ng / mL gamme, – ng / mL, ng / ml gamme, – ng / mL, et ng / ml gamme, – ng / L, respectivement Ces les niveaux étaient significativement différents P & lt; Les taux initiaux de PCT étaient significativement plus élevés chez les patients avec une septicémie définie et SIRS que chez ceux sans sepsis P & lt; et P =, respectivement. Cependant, les taux de PCT n’étaient pas significativement différents entre les patients avec une septicémie définie et ceux avec SIRS P = Les taux médians de proADM à l’inclusion chez les patients avec une septicémie définie, SIRS et aucun sepsis ont tendance à être différents. concentrations respectives de nmol / L, – nmol / L, nmol / L, – nmol / L, et nmol / L, – nmol / L Contrairement au PCT, les taux de proADM étaient significativement plus élevés chez les patients atteints de sepsis définie que chez ceux avec SIRS P =; Figure

Figure View largeTélécharger Diapositive Niveaux initiaux de pro-adrénomédulline et de procalcitonine chez les patients présentant une septicémie définie, chez les patients atteints d’un syndrome de réponse inflammatoire systémique et chez les patients sans sepsis, sur une échelle logarithmique Abréviations: PCT, procalcitonine; proADM, pro-adrénomédulline; SIRS, syndrome de réponse inflammatoire systémiqueFigure View largeTélécharger Diapositive Niveaux initiaux de pro-adrénomédulline et de procalcitonine chez les patients atteints de sepsis définitif, les patients atteints de syndrome de réponse inflammatoire systémique et les patients sans septicémie sur une échelle logarithmique Abréviations: PCT, procalcitonine; proADM, pro-adrénomédulline; SIRS, syndrome de réponse inflammatoire systémique Le taux de PCT initial médian chez les patients sans infection documentée ng / mL [intervalle, – ng / mL] était significativement plus faible que chez les patients avec BSIs ng / mL [intervalle, – ng / mL]; P = Cependant, le taux médian de PCT chez les patients avec des infections bactériennes localisées ng / mL [intervalle, – ng / mL] était similaire à celui des patients sans infections documentées ng / mL [intervalle, – ng / mL]; P = D’autre part, les taux initiaux de proADM étaient non seulement significativement plus élevés chez les patients avec des BSI documentés nmol / L [gamme, – nmol / L] mais aussi chez les patients avec infections bactériennes localisées nmol / L [gamme, – nmol / L ] par rapport aux patients sans infection documentée nmol / L [plage, – nmol / L]; P = et P =, respectivement; Figure

Figure vue grandDownload slide Pro-adrénomédulline initiale et procalcitonine chez les patients atteints de sepsis définie, avec et sans infections, sur une échelle logarithmique Abréviations: BSI, infection du sang; PCT, procalcitonine; proADM, pro-adrénomédullinFigure View largeTélécharger Diapositive Pro-adrénomédulline initiale et procalcitonine chez les patients atteints de sepsis définie, avec et sans infection, sur une échelle logarithmique Abréviations: BSI, infection du sang; PCT, procalcitonine; proADM, pro-adrénomédulline Chez les patients avec des infections gram-négatives, les taux initiaux PCT médians chez les patients avec des BSI ng / mL [intervalle, – ng / mL] étaient significativement plus élevés que chez les patients avec infection localisée ng / mL [range, – ng / mL] ou aucune infection documentée ng / mL [intervalle, -]; P =, P = respectivement Cependant, le proADM initial médian n’était significativement plus élevé chez les patients avec BSI nmol / L gram négatif [gamme, – nmol / L] que chez ceux sans infection nmol / L [gamme, – nmol / L ] P = D’autre part, chez les patients avec des infections gram-positives, seuls les niveaux médians initiaux de proADM chez ceux avec des infections localisées nmol / L [gamme, – nmol / L] étaient significativement plus élevés que chez ceux sans infection nmol / L [gamme , – nmol / L]; P = Chez les patients neutropéniques, les résultats ont montré que les valeurs médianes PCT ng / mL [intervalle, – ng / mL] et proADM nmol / L [intervalle, – nmol / L] étaient significativement plus élevées chez les patients avec BSI comparativement à ceux avec pas d’infection P =, P = respectivement Ce n’était pas le cas chez les patients non neutropéniques, où les taux de PCT ou de proADM étaient similaires chez les patients avec BSI, infections bactériennes localisées, ou pas d’infectionsLes performances de proADM et PCT pour discriminer les infections bactériennes BSI et localisées les infections non infectées ont été calculées L’aire sous la courbe ROC était pour proADM et pour PCT sans différence statistiquement significative Figure La meilleure efficacité diagnostique de ces tests pour détecter les infections BSIs et infections localisées a été observée lorsque l’un de ces tests était positif avec sensibilité de%, une valeur prédictive négative NPV de%, et un rapport de vraisemblance positif du tableau En outre, lorsque nous avons abaissé la valeur de coupure à ng / mL pour PCT et nm ol / L pour proADM, nous avons pu obtenir une sensibilité plus élevée de% et une VAN de%

Tableau Performances des tests pro-adrénomédulline et procalcitonine chez les patients ayant une circulation sanguine et des infections localisées comparés à ceux sans infection. Groupes de patients pour distinguer le test Valeur seuil optimale Sensibilité Spécificité PPV NPV LR LR – Infections localisées de la circulation sanguine vs aucune infection proADM, PCAD ProADM ≥ nmol / L ou PCT ≥ ng / mL%%%% Groupes de patients pour distinguer le test Valeur seuil optimale Sensibilité Spécificité PPV NPV LR LR – Infections localisées de la circulation sanguine vs aucune infection proADM, PCT ProADM ≥ nmol / L ou PCT ≥ ng / mL%%%% Un patient serait diagnostiqué comme positif si le test proADM ou PCT était positif. Abréviations: LR -, rapport de vraisemblance négatif; LR, rapport de vraisemblance positif; NPV, valeur prédictive négative; PCT, procalcitonine; PPV, valeur prédictive positive; proADM, pro-adrenomedullinView Large

Figure Vue grandDownload slideReceiver courbe caractéristique d’exploitation et la zone sous la comparaison de la courbe: Toutes les infections bactériennes de la circulation sanguine localisée vs noninfection Abréviations: proADM, pro-adrénomédulline; PCT, procalcitonine; ROC, caractéristique de fonctionnement du récepteurFigure View largeTélécharger la diapositive Courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur et zone sous la comparaison de courbe: Toutes les infections bactériennes de la circulation sanguine localisée vs noninfection Abréviations: proADM, pro-adrénomédulline; PCT, procalcitonine; ROC, caractéristique de fonctionnement du récepteur

Suivi des niveaux ProADM et PCT

Nous avons mesuré les niveaux proADM et PCT des patients – jours après traitement antimicrobien Les taux médians de proADM et de PCT de suivi chez les patients atteints d’infections bactériennes BSI et localisées, qui ont répondu au traitement, sont passés de nmol / L à nmol / LP = et de ng / mL à ng / mL P = respectivement, alors que, chez les patients qui n’ont pas répondu au traitement, il n’y avait pas de changement significatif entre les niveaux initial et proadM du PCT et le suivi P = et P =, respectivement

DISCUSSION

Dans certaines de ces études, des résultats similaires aux nôtres ont été observés dans la mesure où les taux de PCT chez les patients atteints de bactériémie étaient significativement plus élevés que chez les patients atteints de bactériémies. De plus, les études chez les patients neutropéniques fébriles ont eu des résultats semblables aux nôtres, car le PCT était un bon marqueur des bactériémies documentées [,,], mais les bactériémies se manifestaient par une culture positive chez tous les patients, y compris les patients HM. Par conséquent, l’absence de PCT pour détecter les infections localisées est une carence majeure. Toutefois, la capacité du PCT et du proADM à détecter les bactériémies chez les patients neutropéniques fébriles a une implication importante lorsqu’ils se présentent aux soins d’urgence, avec des niveaux élevés de PCT et de proADM. les patients doivent être considérés pour l’admission Plusieurs études ont montré que PCT a un meilleur rendement pour gr Les infections am-négatives, et cela s’est avéré être vrai dans notre étude seulement dans le cadre de BSIs Contrairement au PCT, proADM a été montré dans cette étude actuelle pour être un excellent prédicteur d’infections bactériennes localisées et serait un plus utile Indicateur pour le traitement antibiotique des infections localisées Ceci est d’une importance primordiale chez les patients HM, où les infections localisées peuvent être indétectables par les techniques microbiologiques conventionnelles Cette constatation est étayée par des rapports dans la littérature montrant que le proADM est l’un des biomarqueurs pouvant aider à prédire la gravité Une petite étude a montré des résultats similaires aux nôtres dans la mesure où la PCT ne permettait pas de distinguer entre les infections et les complications inflammatoires des greffes En comparaison, les chercheurs n’ont pas étudié le proADM dans le cadre de la PCT. population complexe de patients HM en tant que biomarqueur de l’infection et de la septicémie Dans une vaste étude sur un patient gravement malade En fait, les chercheurs ont observé que proADM était un bon biomarqueur pour la différenciation du sepsis de SIRS, ce qui est similaire à notre observation Une autre étude dans notre centre impliquant des patients gravement malades a montré des résultats similaires à ceux de cette étude. proADM en tant que biomarqueur des infections a montré que des niveaux plus élevés de proADM sont associés à un mauvais pronostic En étudiant la valeur des marqueurs pour déterminer la réponse au traitement, les chercheurs ont constaté que les taux de PCT diminuaient significativement chez les patients ] Dans la présente étude, nous avons également constaté que les taux de suivi de la MPAD et de la PCT diminuaient significativement chez ceux qui répondaient au traitement, qu’ils soient atteints de bactériémies ou d’infections localisées. des antimicrobiens sans affecter les résultats du traitement La capacité du PCT en tant que biomarche diagnostique et pronostique Enfin, la mise en œuvre d’un plan de prise en charge du cancer qui utilise la mesure proADM et PCT chez les patients fébriles doit être étudiée dans des essais contrôlés randomisés. Ces études peuvent fournir cliniciens ayant des méthodes scientifiquement éprouvées pour identifier les causes de la fièvre qui peuvent compléter leur jugement clinique et les aider à atteindre une meilleure gestion des antibiotiquesNotre étude avait plusieurs limites La conception observationnelle où nous avons recueilli des données cliniques, rétrospectivement, peut avoir masqué des variables confondantes Ceci était une étude monocentrique et la majorité des patients étaient blancs, les deux pouvant avoir une généralisation limitée des résultats http://levitra10mg.biz. L’exclusion des patients gravement malades limite également la généralisation des résultats. En conclusion, proADM et PCT ont tous deux un rôle prometteur pour aider les cliniciens à reconnaître les bactériémies et les septicémies. patients HM fébriles en temps opportun Le ProADM a l’avantage unique de prédire les infections localisées, ce qui est extrêmement important car les hémagglutinants peuvent être facilement identifiés par des hémocultures, alors que les infections localisées sont parfois occultes et difficiles à détecter. Un autre avantage de proADM est sa capacité à différencier entre septicémie et SIRS, qui a une grande implication chez les patients avec HMs Ces résultats sont d’une importance capitale car la fièvre due à SIRS est très fréquente dans cette population de patients et pourrait être liée à une hémorragie alvéolaire diffuse, une hépatite liée à la chimiothérapie ou un greffon contre hôte. En outre, les cultures microbiologiques échouent souvent dans la détection du sepsis ou la différenciation entre les SIRS associés à ces conditions inflammatoires vs la septicémie associée aux infections à faible inoculum. Diminuer les niveaux de ces biomarqueurs chez les patients répondant à un traitement antimicrobien peut empêcher un traitement prolongé et inutile. rôle dans la gestion des antibiotiques ip

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient la société ThermoFisher de nous avoir fourni la machine Kryptor et les kits de testDédication Cet article est dédié à la mémoire de Layla Maria Shami Mai-Juillet, décédée de la leucémie et des infections associées à MD Anderson, et les auteurs expriment leur gratitude pour le soutien philanthropique fourni par sa famille à MD Anderson et cette étude Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués