Tuberculose multirésistante confirmée par la culture chez les enfants: caractéristiques cliniques, traitement et résultats

Contexte La tuberculose multirésistante multirésistante chez les enfants est fréquemment associée à un retard de diagnostic et de traitement Il existe peu de données probantes sur la prise en charge et les résultats des enfants atteints de tuberculose multirésistante Tous les enfants de moins de 15 ans présentant un diagnostic de tuberculose multirésistante inclus dans cette étude de cohorte rétrospective du 1er janvier 2003 au 31 décembre 2008, avec suivi documenté jusqu’au 31 mai 2011. Nous avons identifié les enfants de l’hôpital de Brooklyn pour les maladies pulmonaires et de l’hôpital Tygerberg pour enfants, province du Western Cape, Afrique du Sud. Le diagnostic a été retardé chez les enfants qui n’avaient pas de retard médian du cas indexé MDR-tuberculose identifié, 123 vs 58 jours; P & lt; 001 Soixante-deux pour cent des patients 53 sur 85 étaient positifs au frottis d’expectoration, et 43% des patients étaient infectés par le VIH dans 43% des cas. la mortalité totale était de 12%. La malnutrition était associée à un échec de conversion de la culture à 2 mois de risque relatif [OR], 449 [intervalle de confiance à 95% {CI}, 132-152]; P = 02 et mort OR, 150 [IC à 95%, 117-1925]; P = 04 en analyse multivariée Co-infection VIH, 247 [IC 95%, 179-3411]; P = 02 et la présence de tuberculose extrapulmonaire OR, 378 [IC 95%, 278-5134]; P = 006 décès prévus Conclusion Malgré une maladie avancée à la présentation et une forte prévalence de la co-infection par le virus de l’immunodéficience humaine, les enfants atteints de tuberculose multirésistante peuvent être traités avec succès, en utilisant un traitement individualisé dans des conditions de routine

L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a estimé à 440 000 le nombre de nouveaux cas de tuberculose multirésistante dans le monde en 2008 [1] Les résultats du traitement sont généralement médiocres chez les adultes, avec des résultats favorables Seulement 60% des patients sous traitement [2] Bien que la tuberculose infantile représente 15 à 20% de la charge globale de la tuberculose [3], la tuberculose multirésistante est peu étudiée chez l’enfant, la littérature incluant principalement des cas ou de petites séries [ 4-16] Le diagnostic de tuberculose chez les jeunes enfants est difficile et souvent retardé [17] Les symptômes et les signes peuvent être non spécifiques, en particulier chez les enfants de moins de 3 ans et chez les enfants infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH [18] nature paucibacillaire de la tuberculose de l’enfance, un diagnostic microbiologique est généralement faite dans seulement 20% -40% des cas avec des preuves radiologiques de la maladie intrathoracique [19] Étant donné que le test de sensibilité aux médicaments n’est possible qu’après confirmation bactériologique, la tuberculose multirésistante confirmée chez les enfants est peu fréquente. En l’absence de cas MDR-tuberculose connus, les enfants sont souvent traités initialement pour tuberculose pharmacosensible. le traitement n’a commencé qu’une fois le traitement échoué, les résultats microbiologiques et DST sont disponibles, ou un cas de MDR-tuberculose est identifiéTraiter les enfants atteints de tuberculose multirésistante est complexe Peu de médicaments couramment utilisés pour traiter la tuberculose multirésistante ont été étudiés chez les enfants, et Comme les jeunes enfants métabolisent les médicaments plus rapidement que les adultes et ont généralement une maladie paucibacillaire [20], cela peut ne pas toujours être approprié. Nous décrivons la présentation clinique, traitement, et les résultats pour une grande cohorte d’enfants atteints de tuberculose multirésistante confirmée et évaluer les facteurs influençant la réponse au traitement

Méthodes

Cadre et population

Cette étude de cohorte rétrospective a été réalisée dans la province du Western Cape, en Afrique du Sud, où le taux de notification de la tuberculose était de 978 pour 100 000 habitants en 2009 [21]. Dans ce contexte, les enfants se présentent initialement à une variété de centres de santé communautaires primaires primaires et d’hôpitaux de référence, tandis que TCH sert de principal centre de référence pour les enfants atteints de tuberculose pharmacorésistante. exposition ou maladie Une fois que les enfants sont stables pendant le traitement, ils sont pris en charge au Brooklyn Hospital for Chest Diseases, un hôpital spécialisé dans la tuberculose. Après la sortie de l’hôpital, les enfants sont systématiquement suivis en ambulatoire.

Critère d’éligibilité

Les enfants de moins de 15 ans étaient inclus s’ils avaient reçu un diagnostic de tuberculose multirésistante confirmée entre le 1 er janvier 2003 et le 31 décembre 2008 L’antibiogramme confirmé était systématique pour tous les enfants tuberculeux confirmés par culture pendant la période d’étude. 2011

Culture mycobactérienne et test de sensibilité aux médicaments

La culture mycobactérienne a été achevée au Laboratoire national de référence des systèmes de santé accrédité suivant un protocole standard pour prévenir la contamination croisée mycobactérienne. Les cultures mycobactériennes primaires ont été établies par inoculation d’échantillons cliniques de routine dans des tubes indicateurs de croissance mycobactérienne à base de bouillon Middlebrook 7H9 MGIT960; Becton Dickinson suivant un protocole standard pour la décontamination, tandis que les ganglions lymphatiques, le liquide pleural, le liquide céphalorachidien et d’autres fluides corporels ont été directement inoculés spasmodique. M L’isolement phénotypique a été confirmé par PCR. ont été montré pour donner des résultats très concordants, comme décrit précédemment [24]

Définition des épisodes de tuberculose et délai de traitement

Un épisode antituberculeux antérieur a été défini comme un traitement standard contre la tuberculose, à savoir l’isoniazide, la rifampicine et le pyrazinamide, avec ou sans éthambutol pendant au moins 1 mois, suivi d’une période sans symptômes ≥ 6 mois déterminée sur la base des déclarations parentales / le fournisseur de soins et l’absence de présentation à des professionnels de la santé avant le début de l’épisode actuel de tuberculose multirésistante; Ceci est une définition programmatique communément utilisée d’un épisode séparé [25] Un épisode MDR-tuberculose était défini comme débutant si la tuberculose multirésistante était confirmée lors de la première présentation documentée de l’enfant au système de santé, lorsque le spécimen était confirmé confirmant la tuberculose multirésistante. ou lorsque le traitement antituberculeux a été commencé Le délai de traitement a été défini comme le délai entre le début de l’épisode MDR-tuberculose et le début du traitement antituberculeux. Aucun délai de traitement n’a pu être déterminé pour les enfants décédés ou perdus de vue avant le traitement. début du traitement contre la tuberculose multirésistante ou chez ceux traités par inadvertance avec des médicaments de première intention seulement

Données cliniques et norme de soins

Le traitement contre la tuberculose multirésistante était fondé sur la norme locale de soins, éclairée par les recommandations internationales et la littérature disponible [26-33] De fortes doses d’isoniazide 15-20 mg / kg ont été utilisées dans la majorité des cas, car il existe des preuves une mutation de la région du promoteur inhA a généralement une faible concentration minimale inhibitrice [34]. Un agent injectable, le plus souvent 15 à 30 mg / kg d’amikacine, a été typiquement utilisé pendant 6 mois; 15-30 mg / kg de capréomycine ont été utilisés en cas de détection d’une résistance à l’amikacine. 15,8 mg / kg d’Ofloxacine, la fluoroquinolone la plus efficace du Programme National de Lutte antituberculeuse d’Afrique du Sud, ont été ajoutés. médicaments Compris l’éthionamide 15-20 mg / kg, l’acide para-aminosalicylique 150 mg / kg, la térazidone 10-20 mg / kg, l’amoxicilline / acide clavulanique 10-15 mg / kg toutes les 8 heures, la clarithromycine 75-15 mg / kg tous les 12 heures, et linézolide 10 mg / kg toutes les 12 heures Tous les médicaments antituberculeux ont été administrés sous surveillance directe pendant toute la durée du traitement. La plupart des enfants sont restés hospitalisés pendant la phase intensive, lorsqu’un agent injectable a été administré. clinique locale antituberculeuse, avec suivi ambulatoire hospitalier tous les 2 mois Enfants atteints de tuberculose ultrarésistante XDR-tuberculose; défini comme MDR-tuberculose avec résistance à une fluoroquinolone et un agent injectable de deuxième intention ont été traités pendant des périodes plus longues, généralement 24 mois Si un enfant infecté par le VIH ne recevait pas encore de traitement antirétroviral combiné cART, cART a été commencé après le début de MDR- traitement de la tuberculose, conformément aux directives nationales

Collecte de données cliniques

Les données ont été recueillies au moyen d’un examen des dossiers. Le test de dépistage du VIH a été effectué après que le parent ou le tuteur légal eut donné son consentement éclairé par écrit, avec des conseils avant et après le test; un test immuno-enzymatique a été utilisé pour les enfants âgés de 18 mois et un test ADN-PCR a été utilisé pour les enfants plus jeunes et allaités. La classification immunologique chez les enfants infectés par le VIH a été classée par l’OMS [35] Centre pour les statistiques de la santé graphique du percentile du poids pour l’âge La malnutrition a été classée comme un poids inférieur au troisième percentile pour l’âge. Deux unités tuberculiniques ont reçu une injection de dérivé protéique intradermique purifié RT23; Les résultats ont été lus à 48-72 heures, avec des diamètres transversaux ≥ 10 mm et ≥ 5 mm considérés positifs chez les enfants non infectés par le VIH et les enfants infectés par le VIH, respectivement. La sévérité de la tuberculose a été définie par radiographie thoracique. examen par un seul lecteur expert, qui lit systématiquement les radiographies avec enregistrement standardisé [36] La maladie était classée comme pulmonaire s’il y avait des changements radiographiques thoraciques attribuables à la tuberculose ou si des échantillons thoraciques étaient positifs pour M tuberculose maladie extrapulmonaire a été classée si , une échographie, une radiographie du film uni ou une tomodensitométrie ont démontré une tuberculose extrathoracique ou si un échantillon microbiologique confirmait la tuberculose à un autre endroit que les poumons Les caractéristiques radiologiques intrathoraciques étaient classées comme non normalisées, à savoir, lymphadénopathie hilaire, compression des voies respiratoires, lobaire / effondrement segmentaire / opacification ou des épanchements pleuraux et sévère c’est-à-dire, les cavités, l’opacification miliaire, ou une image bronchopneumonique répandue

Résultat

Des échantillons respiratoires chez les enfants atteints d’atteinte pulmonaire ont été obtenus mensuellement pour suivre la réponse au traitement. Des définitions internationales standard du résultat final du traitement ont été utilisées, avec une adaptation mineure pour les enfants [37] avec des résultats négatifs au cours des 12 derniers mois de traitement [26] Pour les enfants atteints de tuberculose pharmacosensible, la guérison est définie comme étant une culture d’expectoration ou un frottis négatif au cours du dernier mois de traitement et ≥ 1 fois auparavant [27] a été défini comme résultats négatifs de 3 cultures respiratoires consécutives obtenues à au moins 1 mois d’intervalle, sans résultats de culture positifs après le premier résultat négatif, en présence de l’achèvement du traitement. , décédé, perdu de vue, échec du traitement ou transféré vers l’extérieur Pour les épisodes MDR-tuberculose positivement Résultats d’une culture initiale d’expectoration, la culture a été définie comme le temps écoulé entre le début du traitement et la première culture avec des résultats négatifs, à condition qu’il n’y ait pas de culture subséquente avec des résultats positifs et au moins 2 autres cultures avec des résultats négatifs. conversion de culture, car il s’agit d’un marqueur de substitution fréquemment utilisé pour le résultat final du traitement dans les essais de traitement pour adultes [38] Nous décrivons en outre la proportion totale d’enfants qui sont morts

Analyses statistiques

Les données ont été analysées à l’aide du logiciel statistique Stata, version 11 Stata Tous les détails des identifiants ont été dissociés des données cliniques par des numéros d’étude uniques Les données manquantes ont été exclues de l’analyse Les variables continues ont été utilisées pour l’âge et le retard Test exact de Fisher lors de la comparaison de données catégoriques; On a utilisé le test U de Mann-Whitney pour évaluer l’effet de l’âge et du retard, compte tenu de la distribution non normalisée des données. Facteurs de risque pour les résultats du traitement, c.-à-d. La conversion en culture mensuelle, le résultat final du traitement et le décès ont été évalués en analyse univariée Des modèles logistiques multivariés ont été utilisés pour analyser la relation entre les caractéristiques de présentation et les résultats si les relations univariées présentaient une signification statistique définie comme P & lt; 05 ou lorsque des variables ont été jugées cliniquement ou épidémiologiquement pertinentes. Les variables classées comme colinéaires n’ont pas été combinées dans le modèle. Cette étude a été approuvée par le Comité pour la recherche humaine, l’Université de Stellenbosch et la London School of Hygiene and Tropical Medicine. le consentement a été obtenu

RÉSULTATS

Au cours de la période d’étude, 111 enfants atteints de tuberculose multirésistante ont été identifiés, avec un âge médian de 50 mois intervalle interquartile [IQR], 19-108 mois; Tous ont été inclus. Quarante-deux échantillons ont été soumis à des tests de DST pour des médicaments de deuxième intention, qui ont identifié 3 cas de tuberculose multirésistante résistants à l’amikacine, 4 résistants à l’ofloxacine et 5 résistants à l’ofloxacine et à l’amikacine XDR-tuberculose. Figure 1 Les caractéristiques démographiques et cliniques au début du traitement contre la tuberculose multirésistante sont décrites dans le Tableau 1 Le délai médian avant l’initiation du traitement MDR-tuberculose n = 102 était plus court en présence d’un cas médian de tuberculose multirésistante chez l’adulte. à l’initiation du traitement contre la tuberculose multirésistante, 58 jours [IQR, 25-120 jours] contre 123 jours [IQR, 67-231 jours]; P & lt; 001 Cinquante-trois 62% des 85 enfants avec un résultat d’expectoration étaient frottis positifs; un frottis d’expectoration positif était plus fréquent chez les enfants plus âgés âge médian, 85 mois [IQR, 25-132 mois] vs 24 mois [IQR, 15-59 mois]; P & lt; 001 et chez les enfants avec des changements radiographiques thoraciques plus sévères OR, 995 [IC 95%, 298-333]; P & lt; 001 Sur 100 enfants 901% testés pour le VIH, 43 43% étaient positifs; 27 64% avaient une immunosuppression sévère Dix-neuf enfants recevaient un TARc avant le début du traitement contre la tuberculose multirésistante; cART pour 21 a été commencé après le temps médian depuis le début du traitement contre la tuberculose multirésistante jusqu’à l’initiation de la TARV, 75 jours [IQR, 18-123 jours] Cinquante des 109 enfants 46% avaient de graves changements radiographiques thoraciques au diagnostic; les enfants avec des changements radiographiques thoraciques sévères étaient plus âgés âge moyen, 84 mois [IQR, 27-121 mois] vs 28 mois [IQR, 15-68 mois]; P = 002 Tableau 1

Tableau 1 Caractéristiques cliniques lors de la première présentation chez les enfants atteints de tuberculose multirésistante confirmée bactériologiquement Caractéristique Non% Âge, mois médians IQR 50 19-108 Sexe masculin 46 414 Retard de traitement, jours médians IQR n = 105 91 51-166 Cas de l’indice Non identifié 33 297 Cas indemne d’infection à MDR-tuberculose 17 153 Cas de tuberculose multirésistante indemnes de cas 45 405 Défaillance de l’index, échec du traitement ou décès 16 144 Épisode de traitement antérieur 28 252 Épreuve cutanée positive de Mantoux n = 89 63 708 Poids <3e percentile pour l'âge 41 369 3e-10e centile pour l'âge 28 252> 10e centile pour l’âge 42 378 Tuberculose de type PTB seulement 73 658 EPTB seulement 12 108 PTB et EPTB 26 234 Site de EPTB> 1 possible; n = 38 miliaire 7 184 méningite tuberculeuse 6 158 épanchement péricardique 2 53 épanchement pleural 7 184 zone abdominale 8 211 ganglion lymphatique périphérique 16 421 os / articulation / colonne vertébrale 9 237 oreille 5 132 frottis d’expectoration positif n = 85 53 623 = 42 MDR 30 714 MDR avec résistance à l’amikacine 3 71 MDR avec résistance à l’ofloxacine 4 95 XDR 5 119 caractéristiques CR> 1 présent dans la majorité; n = 109 Normal tous avaient EPTB 11 101 Lymphadénopathie hilaire ou compression des voies respiratoires 52 477 Lobaire / effondrement segmentaire / opacification 76 697 Grand épanchement pleural 7 64 Cavités 38 349 Opacification miliaire 7 64 Changements bronchopneumoniques généralisés 21 192 CR gravité n = 109 Non sévère 59 541 Sévère 50 459 Temps de conversion des expectorations, mois médians IQR n = 74 2 1-3 infecté par le VIH n = 100 testé 43 430 stagea immunologique du VIH n = 42 non significatif 7 167 doux 5 119 modéré 3 71 sévère 27 643 temps d’initiation cART n = 43 Jamais tous décédés 3 70 Réception au début de l’épisode MDR-tuberculose 9 209 Initiée entre le début de l’épisode et le début du traitement contre la tuberculose multirésistante 10 233 Initiée après le début du traitement contre la tuberculose multirésistante 21 488 de la tuberculose multirésistante à l’initiation de la tuberculose, jours médians IQR n = 21 75 18-123 Caractéristique Non% Âge, mois médians IQR 50 19-108 Sexe masculin 46 414 Délai de traitement, jours médians IQR n = 105 91 51-166 Aucun identifié 33 297 Cas répertorié sans preuve de tuberculose multirésistante 17 153 Cas indemne de tuberculose multirésistante indemne 45 405 Défaillance de l’index, échec du traitement ou décès 16 144 Épisode de traitement antérieur 28 252 Épreuve cutanée positive de Mantoux n = 89 63 708 Poids <3e percentile pour l'âge 41 369 3e-10e percentile pour l'âge 28 252> 10e percentile pour l’âge 42 378 Tuberculose de type PTB seulement 73 658 EPTB seulement 12 108 PTB et EPTB 26 234 Site de EPTB> 1 possible; n = 38 miliaire 7 184 méningite tuberculeuse 6 158 épanchement péricardique 2 53 épanchement pleural 7 184 zone abdominale 8 211 ganglion lymphatique périphérique 16 421 os / articulation / colonne vertébrale 9 237 oreille 5 132 frottis d’expectoration positif n = 85 53 623 = 42 MDR 30 714 MDR avec résistance à l’amikacine 3 71 MDR avec résistance à l’ofloxacine 4 95 XDR 5 119 caractéristiques CR> 1 présent dans la majorité; n = 109 Normal tous avaient EPTB 11 101 Lymphadénopathie hilaire ou compression des voies respiratoires 52 477 Lobaire / effondrement segmentaire / opacification 76 697 Grand épanchement pleural 7 64 Cavités 38 349 Opacification miliaire 7 64 Changements bronchopneumoniques généralisés 21 192 CR gravité n = 109 Non sévère 59 541 Sévère 50 459 Temps de conversion des expectorations, mois médians IQR n = 74 2 1-3 infecté par le VIH n = 100 testé 43 430 stagea immunologique du VIH n = 42 non significatif 7 167 doux 5 119 modéré 3 71 sévère 27 643 temps d’initiation cART n = 43 Jamais tous décédés 3 70 Réception au début de l’épisode MDR-tuberculose 9 209 Initiée entre le début de l’épisode et le début du traitement contre la tuberculose multirésistante 10 233 Initiée après le début du traitement contre la tuberculose multirésistante 21 488 de la tuberculose multirésistante à l’initiation des TARc, jours médians IQR n = 21 75 18-123 Les données ne sont pas% de 111 enfants, sauf indication contraire. Abréviations: cART, traitement antirétroviral combiné; CR, radiographie thoracique; EPTB, tuberculose extrapulmonaire; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IQR, intervalle interquartile; MDR-tuberculose, tuberculose multirésistante; PTB, tuberculose pulmonaire; XDR, fortement résistant aux médicaments Pour des valeurs non significatives, les valeurs des cellules CD4 sont> 35% ≤ 11 mois,> 30% 12-35 mois,> 25% 36-59 mois, et> 500 cellules / mm 3 ≥ 5 ans; pour doux, 30% -35% ≤ 11 mois, 25% -30% 12-35 mois, 20% -25% 36-59 mois et 350-499 cellules / mm 3 ≥ 5 ans; pour modérée, 25% -29% ≤ 11 mois, 20% -24% 12-35 mois, 15% -19% 36-59 mois et 200-349 cellules / mm 3 ≥ 5 ans; et pour sévère, <25% <11 mo,> 20% 12-35 mois, <15% 36-59 mois, et <200 cellules / mm3 ou <15%>

Figure 1View largeDownload slideOverview des résultats du traitement chez 111 enfants atteints de tuberculose multirésistante MDR-tuberculoseFigure 1View largeDownload slideOverview des résultats du traitement chez 111 enfants atteints de tuberculose multirésistante MDR-tuberculosisSur les 111 patients, 91 82% ont eu un résultat favorable au traitement. 3 ont été traités avec succès seulement avec des médicaments de première ligne: 2 avaient une maladie des ganglions lymphatiques cervicaux et l’autre seulement lymphadénopathie hilaire Quatre patients ont été transférés dans un autre hôpital, et 3 ont été perdus de vue Un adolescent, qui a reçu un diagnostic de XDR- pulmonaire Elle a été déclarée avoir échoué le traitement après 2 ans de traitement intermittent et a finalement été transférée dans les soins aux adultes. Un patient était encore sous traitement à la fin de la période d’étude, après avoir été traité initialement. pour MDR-tuberculose avec une résistance supplémentaire à l’amikacine, selon ses bactériologies D’après les données bactériologiques de sa mère, la mortalité globale était de 12% 13 décès; Tableau 2, indépendamment de l’initiation du traitement Onze enfants sont décédés pendant leur épisode de tuberculose multirésistante, 1 a guéri de la tuberculose mais est décédé dans l’année qui a suivi la fin du traitement et 1 est décédé à la suite d’un échec thérapeutique

1 mois de traitement MDR-tuberculose; résultat pré-XDR retourné après la mort Myopathie congénitale, anémie aplasique, nécessitant des transfusions multiples, tuberculose pré-XDR étendue 2 ans M Pos 1065 26% Méningues 24 jours de traitement de première intention pour la méningite tuberculeuse de stade 3 avant le diagnostic de tuberculose multirésistante; mort après 1 mois de traitement MDR-tuberculose MDR-méningite tuberculeuse, infection par le VIH 8 ans F Inconnue … Tétraplégie spasmodique pulmonaire d’une maladie antérieure; est mort 6 jours après le début du traitement de première ligne; MDR-tuberculose diagnostiquée après la mort MDR-tuberculose sévère, état neurologique préexistant, rendant le diagnostic difficile 12 ans F Neg … Adversaire pulmonaire répété défaillant avec tuberculose pré-XDR; jamais de culture d’expectoration convertie et déclarée échec du traitement après 12 mois de traitement contre la tuberculose multirésistante; transféré aux soins de l’adulte Décédé d’une tuberculose pré-XDR sous la surveillance d’un adulte médecin 8 ans F Neg … Pulmonaire Enregistré comme guéri de la tuberculose multirésistante avec 20 mois de traitement; lésions pulmonaires significatives à la suite de la tuberculose Bronchiectasie développée et abcès pulmonaire chronique; mort au cours de l’année suivant la fin du traitement contre la tuberculose multirésistante avec infection bactérienne Âge au décès Sexe Statut VIH Valeur des cellules CD4, nombre% Site de la tuberculose Histoire Cause du décès 11 ans M Inconnu … Colonne vertébrale Présenté avec une maladie grave; a subi une intervention chirurgicale, avec un échantillon de biopsie prélevé; début du traitement de première ligne mais décédé 1 mois plus tard, avant que le diagnostic ne soit posé MDR-tuberculose de la colonne vertébrale 6 mois M Pos 1652 36% Pulmonaire Décédé après 1 mois de traitement de première intention; MDR-tuberculose diagnostiquée à titre posthume Hépatotoxicité, infection par le VIH, tuberculose multirésistante, syndrome de Down, anomalie cardiaque sévère, pneumonie marasmique, bactérienne 10 ans F Pos 37 8% Miliaire disséminée Décès après 12 mois de traitement MDR-tuberculose Maladie disséminée tuberculeuse, y compris tuberculose méningée , tout en recevant un traitement complet contre la tuberculose multirésistante à l’hôpital; possible XDR-tuberculose 6 ans M Pos 33 2% Pulmonaire et abdominale Traitée pendant 10 mois avec des médicaments de première intention avant que l’échantillon ne soit envoyé en culture; MDR-tuberculose diagnostiquée à titre posthume MDR-tuberculose disséminée 9 mois M Pos 825 19% Pulmonaire, miliaire et ganglionnaire Meurt après 3 mois de traitement MDR-tuberculose Insuffisance multisystémique, infection par le VIH, tuberculose étendue disséminée à la présentation, septicémie, insuffisance cardiaque, thrombocytopénie 4 ans F Pos Non testé Méninges Décédé après 3 mois de traitement contre la tuberculose multirésistante Méningite sévère de la tuberculose stade 3 12 mois F Pos 117 6% Pulmonaire Décès après 5 mois de traitement MDR-tuberculose Infection sévère par le VIH, candidose systémique, ostéomyélite, insuffisance respiratoire , pneumonie, S aureus septicémie 2 ans F Neg … Méninges, pulmonaire, abdominale et ganglionnaire Morts après 1 mois de traitement de première intention; MDR-tuberculose diagnostiquée à titre posthume Méningite à MDR-tuberculose disséminée 15 ans F Inconnue … Pulmonaire Décès après 1 mois de traitement contre la tuberculose multirésistante; résultat pré-XDR retourné après la mort Myopathie congénitale, anémie aplasique, nécessitant des transfusions multiples, tuberculose pré-XDR étendue 2 ans M Pos 1065 26% Méningues 24 jours de traitement de première intention pour la méningite tuberculeuse de stade 3 avant le diagnostic de tuberculose multirésistante; mort après 1 mois de traitement MDR-tuberculose MDR-méningite tuberculeuse, infection par le VIH 8 ans F Inconnue … Tétraplégie spasmodique pulmonaire d’une maladie antérieure; est mort 6 jours après le début du traitement de première ligne; MDR-tuberculose diagnostiquée après la mort MDR-tuberculose sévère, état neurologique préexistant, rendant le diagnostic difficile 12 ans F Neg … Adversaire pulmonaire répété défaillant avec tuberculose pré-XDR; jamais de culture d’expectoration convertie et déclarée échec du traitement après 12 mois de traitement contre la tuberculose multirésistante; transféré aux soins de l’adulte Décédé d’une tuberculose pré-XDR sous la surveillance d’un adulte médecin 8 ans F Neg … Pulmonaire Enregistré comme guéri de la tuberculose multirésistante avec 20 mois de traitement; lésions pulmonaires importantes à la suite de la tuberculose Bronchiectasie développée et abcès pulmonaire chronique; est mort dans l’année qui a suivi la fin du traitement contre la tuberculose multirésistante et une infection bactérienne. Au total, 111 enfants ont été inclus dans l’étude. Abréviations: F, femme; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; M, mâle; MDR-tuberculose, tuberculose multirésistante; Neg, négatif; Pos, positif; S aureus, Staphylococcus aureus; XDR, fortement résistante aux médicamentsVoir grand Parmi les 88 patients traités avec succès contre la tuberculose multirésistante, 79 898% étaient en vie et en bonne santé 12 mois après la fin du traitement Parmi les 9 patients restants, 3 avaient été transférés dans un autre établissement. Les patients traités avec succès ont été traités pendant une durée médiane de 18 mois, y compris une durée médiane de 6 mois avec un agent injectable, avec une médiane de 7 médicaments pendant toute la durée du traitement. Tableau 3

Tableau 3Caractéristiques de traitement pour 88 enfants traités avec succès avec un traitement antituberculeux résistant à plusieurs médicaments Valeur variable Médicaments utilisés à tout moment pendant le traitement, médiane pas de gamme 7 4-13 Durée de la thérapie en phase intensive, mois médian 6 0-18a Durée totale du traitement, mois médian intervalle 18 8-26 Médicament antituberculeux utilisé Isoniazide dose élevée 83 943 Rifampicine 14 159 Pyrazinamide 81 920 Ethambutol 82 932 Streptomycine 1 11 Amikacine 80 909 Capreomycinb 6 68 Ofloxacine 86 977 Ethionamide 86 977 Terizidone ou cyclosérine 57 648 Acide para-aminosalicyliqueb 7 80 Clarithromycine 7 80 Augmentin 6 68 Linezolidb 2 23 Valeur variable Médicaments utilisés à tout moment pendant le traitement, médiane sans écart 7 4-13 Durée de la thérapie en phase intensive, mois médian de 6 0-18a À durée du traitement, mois médian intervalle 18 8-26 Médicament antituberculeux utilisé Isoniazide dose élevée 83 943 Rifampicine 14 159 Pyrazinamide 81 920 Ethambutol 82 932 Streptomycine 1 11 Amikacine 80 909 Capreomycinb 6 68 Ofloxacine 86 977 Ethionamide 86 977 Terizidone ou cyclosérine 57 648 Acide para-aminosalicyliqueb 7 80 Clarithromycine 7 80 Augmentin 6 68 Linezolidb 2 23 Les données ne sont pas% des enfants, sauf indication contraireaNon injectable a été utilisé dans 6 casAvailable uniquement à partir de 2007View LargeL’analyse à univariée des caractéristiques cliniques et leur association avec les résultats sont présentées dans le tableau 4 La malnutrition et les changements radiographiques thoraciques sévères ont été associés à un échec de conversion de la culture au 2 e mois, à un échec du traitement, et à la mort. L’infection à VIH et la maladie extrapulmonaire étaient associées Les enfants ayant des frottis positifs au diagnostic étaient moins susceptibles d’avoir une culture convertie au mois 2 Les résultats de l’analyse multivariée sont présentés au tableau 5. Après ajustement pour l’âge et l’état des frottis ou la sévérité radiographique thoracique, la malnutrition au diagnostic prédit 2 mois OR, 449 [IC 95%, 132-152]; P = 02 Malnutrition OR, 150 [IC à 95%, 117-1925]; P = 04, infection par le VIH OU, 247 [IC à 95%, 179-3411]; P = 02, et la maladie extrapulmonaire OR, 378 [IC 95%, 278-5134]; P = 006 tous prédits indépendamment de la mortalité dans un modèle qui a également ajusté pour l’âge

Tableau 4Analyse anisivariée des caractéristiques cliniques, conversion de culture de 2 mois, issue du traitement et décès chez les enfants atteints de tuberculose multirésistante Incapacité de se transformer en culture par mois 2 Résultat défavorable du traitement Mortalité Caractéristique Proportion analysée Aucun échec de conversion OU 95% CI P valeur Proportion analysée Non avec résultat défavorable OU 95% CI Valeur P Proportion analysée Non décédée OU 95% CI P valeur Âge 74/74 26 … 06 111/111 20 … 80 111/111 11 … 97 Sexe Féminin 46/74 13 65/111 10 65/111 6 Homme 28/74 13 220 80-601 11 46/111 10 153 57-407 39 46/111 5 120 34-422 78 Nutrition ≥3e percentile 53/74 14 70/111 8 70/111 2 & lt 3ème percentile 21/74 12 371 122-113 01 41/111 12 321 115-896 02 41/111 9 956 179-512 001 Infection VIH Négative 42/71 14 57/100 7 57/100 1 Positif 29/71 11 122 45-331 69 43/100 10 216 74-636 15 43/100 7 109 117-1010 008 Moment du début du TARc Avant le traitement de la tuberculose multirésistante 14 / 29 4 22/43 5 22/43 4 Après traitement contre la tuberculose multirésistante 15/29 7 219 44-108 32 21/43 5 106 25-445 93 21/43 3 075 14-392 73 Test cutané de Mantoux Négatif 16/62 2 26/89 7 26/89 3 Positif 46/62 28 450 85-237 05 63/89 8 039 12-127 10 63/89 5 066 14-303 59 Contact MDR-tuberculose Sans contact 35/74 13 66/111 15 66/111 8 Contact 39/74 13 085 32-221 73 45/111 5 043 14-129 12 45/111 3 052 13-209 35 Délai de traitement 74 26 25 103 15 36 103 8 18 Site de la tuberculose Non EPTB 60 / 74 20 73/111 10 73/111 3 EPTB 14/74 6 150 45-497 50 38/111 10 225 83-611 10 38/111 8 622 145-266 005 Etat des frottis Négatif 27/68 4 32/85 4 32/85 2 Positif 41/68 20 548 147-204 004 53/85 10 163 46-577 443 53/85 5 156 28-868 61 CR sévérité Nonsevere 39/74 9 59/109 5 59/109 2 Sévère 35 / 74 17 315 ​​111-892 022 50/109 13 379 120-120 014 50/109 8 543 105-282 02 Défaut de conversion de culture par mois 2 Résultat défavorable du traitement Mortalité Caractéristique Proportion analysée Pas de défaut de conversion OU 95% CI Valeur P Proportion analysée Non avec résultat défavorable OU 95% CI Valeur P Proportion analysée Non décédée OU 95% CI P valeur Âge 74/74 26 … 06 111/111 20 … 80 111/111 11 … 97 Sexe Féminin 46/74 13 65/111 10 65/111 6 Homme 28/74 13 220 80-601 11 46/111 10 153 57-407 39 46/111 5 120 34-422 78 Nutrition ≥3e percentile 53/74 14 70/111 8 70/111 2 & lt ; 3e percentile 21/74 12 371 122-113 01 41/111 12 321 115-896 02 41/111 9 956 179-512 001 Infection par le VIH Négatif 42/71 14 57/100 7 57/100 1 Positif 29/71 11 122 45-331 69 43/100 10 216 74-636 15 43/100 7 109 117-1010 008 Moment de l’initiation du TARc Avant le traitement de la tuberculose multirésistante 14/29 4 22/43 5 22/43 4 Après le traitement de la tuberculose multirésistante 15 / 29 7 219 44-108 32 21/43 5 106 25-445 93 21/43 3 075 14-392 73 Test cutané de Mantoux Négatif 16/62 2 26/89 7 26/89 3 Positif 46/62 28 450 85 -237 05 63/89 8 039 12-127 10 63/89 5 066 14-303 59 Contact MDR-tuberculose Sans contact 35/74 13 66/111 15 66/111 8 Contact 39/74 13 085 32-221 73 45 / 111 5 043 14-129 12 45/111 3 052 13-209 35 Délai de traitement 74 26 25 103 15 36 103 8 18 Site de la tuberculose Non EPTB 60/74 20 73/111 10 73/111 3 EPTB 14/74 6 150 45-497 50 38/111 10 225 83-611 10 38/111 8 622 145-266 005 État des frottis Négatif 27/68 4 32/85 4 32/85 2 Positif 41/68 20 548 147-204 004 53 / 85 10 163 46-577 443 53/85 5 156 28-868 61 CR sévérité Nonsevere 39/74 9 59/109 5 59/109 2 Sévère 35/74 17 315 ​​111-892 022 50/109 13 379 120-120 014 50/109 8 543 105-282 02 Abréviations: cART, traitement antirétroviral combiné; CI, intervalle de confiance; CR, radiographie thoracique; EPTB, tuberculose extrapulmonaire; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; MDR-tuberculose, tuberculose multirésistante; OU, odds ratio

Tableau 5Analyse multivariée des caractéristiques cliniques et bactériologiques au diagnostic, conversion de culture de 2 mois, issue du traitement et décès chez les enfants atteints de tuberculose multirésistante Caractéristique Non en analyse OU IC 95% Valeur P Pouvoir de conversion de culture de 2 moas Fragilité positive 68 324 82-128 10 Malnutrition 68 449 132-152 02 Âge 68 15 Résultats médiocres du traitementb Changements sévères de RC 99 250 68-919 17 Malnutrition 99 187 58-607 30 Séropositivité au VIH 99 146 46-463 52 Âge 99 51 Décès EPTB 99 378 278 -5134 006 Malnutrition 99 150 117-1925 04 Séropositivité au VIH 99 247 179-3411 02 Âge 99 18 Caractéristique Non à l’analyse OU 95% CI Valeur P Incapacité à convertir en culture par 2 mois Frottis positivité 68 324 82-128 10 Malnutrition 68 449 132-152 02 Âge 68 15 Résultats médiocres du traitementb Changements sévères de RC 99 250 68-919 17 Malnutrition 99 187 58-607 30 Positivité au VIH 99 146 46-463 52 Âge 99 51 Décès EPTB 99 378 278-5134 006 Malnutrition 99 150 117-1925 04 VIH positivité 99 247 179-3411 02 Âge 99 18 Abréviations: IC, intervalle de confiance; CR, radiographie thoracique; EPTB, tuberculose extrapulmonaire; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; OU, odds ratio Dans un modèle alternatif, dans lequel toutes les variables étaient maintenues constantes mais où la positivité des frottis était remplacée par des modifications sévères de la CR, les résultats étaient similaires n = 74; changements de CR sévères: OR, 188 [IC à 95%, 61-578]; P = 270; malnutrition: OR, 351 [IC 95%, 112-110]; P = 031; âge: P = 148b Dans un modèle alternatif, dans lequel toutes les variables étaient maintenues constantes mais les changements de CR sévères ont été remplacés par EPTB, les résultats étaient similaires n = 100; EPTB: OR, 259 [IC à 95%, 86-775]; P = 90; malnutrition: OR, 243 [IC 95%, 80-740]; P = 115; Positivité au VIH: OR, 243 [IC 95%, 65-598]; P = 232; âge: P = 679Voir grand

DISCUSSION

-La tuberculose est identifiée et traitée de manière appropriée avec une thérapie individualisée basée sur l’antibiogramme disponible, les enfants atteints de la maladie ont un bon pronostic, même dans les régions où la prévalence de la co-infection par le VIH est élevée. les enfants atteints d’une maladie confirmée par la culture; similaire à la présente étude, le délai de traitement était commun si un cas de tuberculose MDR n’était pas identifié [4] Une étude péruvienne a décrit 38 enfants traités pour tuberculose multirésistante, dont 28 avaient une maladie confirmée, et a également constaté un retard considérable dans le traitement. initiation d’un traitement approprié [5] Une étude de New York sur 20 enfants traités pour MDR-tuberculose dont 6 avaient une maladie confirmée par culture, a démontré de bons résultats et une toxicité minime [6] Une série récente de 13 enfants avec MDR confirmée par culture -tuberculose à partir de Johannesburg 54% d’entre eux étaient infectés par le VIH ont indiqué une mortalité élevée de 30% [12] D’autres cas et petites séries ont été rapportés dans d’autres contextes [7-11, 13-16] Malgré le retard du diagnostic, lors de la présentation, et le besoin de médicaments de deuxième ligne, ces études décrivent tous de bons résultats, en contraste dramatique avec les données MDR-tuberculose adultes [2] Les raisons de ce contraste ne sont pas claires Les enfants peuvent avoir moins sévère et paucibacill maladie, peut tolérer et mieux adhérer aux médicaments, peut avoir une prévalence plus faible de l’infection par le VIH, ou peut avoir une prévalence plus faible de pathologie concomitante. D’autres recherches sont nécessaires dans ce domaine. L’absence d’un cas indi- Avec un retard dans le début du traitement approprié chez les enfants, 16 144% des enfants avaient des cas indexés dont le décès, l’échec du traitement ou le retraitement étaient documentés, indiquant un risque élevé d’exposition à la MDR-tuberculose. prendre des contacts avec des adultes atteints de tuberculose multirésistante ou avec des facteurs de risque connus de tuberculose multirésistante. Puisque nous ne signalons que les enfants avec une maladie confirmée par la culture, nos données ne sont pas représentatives de tous les enfants atteints de tuberculose multirésistante. tuberculose, dont beaucoup sont traités sur la base de l’histoire de contact MDR-tuberculose ou d’une mauvaise réponse clinique à la thérapie Comme le rendement bactériologique est associé à l’étendue radiologique de la maladie [19], nous rapportons probablement des enfants avec une maladie plus avancée. Nous rapportons les cas diagnostiqués de tuberculose multirésistante en utilisant des sources combinées de surveillance, à savoir des sources de registre de tuberculose et de laboratoire. Étant donné cette approche prudente, nous sous-estimons probablement le succès du traitement dans notre cohorte. La longue durée du traitement, soit une médiane de 6 mois avec un médicament injectable de deuxième intention et 18 Dans notre étude, de nombreux enfants avaient une maladie sévère au début du traitement. Il y avait une proportion élevée de frottis positifs et près de la moitié des cavités, des changements bronchopneumoniques sévères, ou une opacification miliaire sur une radiographie thoracique Yo On considère traditionnellement que la tuberculose paucibacillaire est présente chez les enfants ung, et comme ils ont généralement une force tussive médiocre, on considère qu’ils présentent un faible risque d’infection. Cependant, nos données indiquent que les enfants atteints de tuberculose multirésistante plus âgés que ceux qui ont une tuberculose pharmacosensible [22, 39] et, associés à des taux élevés de frottis positif, peuvent présenter un risque plus élevé de transmission de la tuberculose que ce que l’on pensait auparavant. tuberculoseCette étude rétrospective a des limites, y compris le recours à des données de routine Nous n’avons pas de données systématiques sur les effets indésirables et la tolérance de plusieurs médicaments, souvent non appétissants, n’a pas été systématiquement évaluée. médicaments en ligne n’a pas été systématiquement terminée au cours de la période d’étude Nous avons signalé la sec résultats d’antibiogramme indirects disponibles, mais en raison de tests incohérents et de biais importants dans l’achèvement de l’antibiogramme, nous sommes incapables de tirer des conclusions significatives Enfin, bien que les résultats du traitement soient bons, nous ne commenterons pas la morbidité due à la tuberculose multirésistante En conclusion, bien que les enfants sud-africains atteints de tuberculose multirésistante confirmée présentent souvent une maladie grave et une fréquence élevée d’infection par le VIH, d’excellents résultats thérapeutiques peuvent être obtenus dans des contextes où soins cliniques individualisés dans des conditions programmatiques standard

Remarques

Remerciements

Nous remercions Mme R Rabie, Mme W Brittle, Mme K Zimri, et Mlle Z Mramba, pour l’assistance avec la collecte de données cliniques et de laboratoire, et M. J Harvey, pour des conseils statistiques

Aide financière

Ce travail a été soutenu par des subventions de TREAT TB GHN-A-00-08-00004-00, l’Agence américaine pour le développement international à JAS et HSS, le Sir Halley Steward Trust à JAS, le South African Medical Research Council à HSS, et la Fondation Nationale de Recherche d’Afrique du Sud au PRD et au RSS

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués