Un examen de l’efficacité virologique des régimes contenant du ténofovir recommandés par l’Organisation mondiale de la santé pour la thérapie initiale contre le VIH

Voir le commentaire éditorial de Kuritzkes et al., Pages – Nous avons systématiquement examiné les études sur l’efficacité virologique des nouveaux schémas thérapeutiques contenant du ténofovir TDF recommandés pour la thérapie antirétrovirale initiale aux ARV dans les directives thérapeutiques de l’Organisation mondiale de la santé. Trente-trois études ont évalué ou plus schémas TDF: TDF / lamivudine TC / névirapine NVP n =, TDF / emtricitabine FTC / NVP n =, TDF / TC / efavirenz EFV n =, et TDF / FTC / EFV n = TDF / TC / NVP était le Les études comparatives ont montré que le TDF / TC / NVP était significativement plus associé à l’échec virologique que l’AZT / TC / NVP; une troisième étude a été interrompue prématurément en raison d’une défaillance virologique précoce TDF / FTC / NVP était équivalente ou inférieure à ses bras comparateurs TDF / TC / EFV était équivalente à ses bras comparateurs TDF / FTC / EFV était équivalente ou supérieure à ses bras comparateurs les explications de ces résultats incluent l’activité antivirale plus importante de EFV contre NVP et demi-vie intracellulaire plus longue de FTC-triphosphate contre TC-triphosphate Une étude plus approfondie de TDF / TC / NVP est nécessaire avant qu’il soit largement déployé pour la thérapie ARV initiale

Les traitements antirétroviraux antirétroviraux initiaux utilisés par la plupart des programmes de traitement nationaux dans les pays à ressources limitées comprennent les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse NNRTI Les INTI étaient composés de zidovudine AZT ou de stavudine dT avec la lamivudine TC; Les schémas thérapeutiques créés à partir de ces ARV ont sauvé des centaines de milliers de vies et ont redonné espoir à des millions d’autres personnes. Cependant, les toxicités dT mitochondriales et l’anémie AZT ont jeté un voile sur la promesse de la thérapie ARV. Organisation mondiale de la Santé Les directives de traitement ARV de l’OMS recommandent l’élimination progressive de la dT et l’ajout de nouvelles options pour le traitement de première intention: TDF / TC / NVP, TDF / emtricitabine FTC / NVP, TDF / TC / EFV et TDF / FTC / EFV TDF. puissant et moins toxique que l’AZT et le dT; diminutions médianes de la charge virale du virus de l’immunodéficience humaine plasmatique VIH-ARN; VL chez les sujets recevant TDF, AZT ou dT monothérapie sont, et log, respectivement On ne sait pas, cependant, si les schémas thérapeutiques recommandés par l’OMS, TDF sont aussi efficaces ou même si chacun offre une amélioration par rapport à l’ancien schémas thérapeutiques à deux INTI / INNTI Nous avons donc effectué une revue systématique de l’efficacité virologique des schémas thérapeutiques à base de TDF recommandés par l’OMS.

Méthodes

Stratégie de recherche

Pour identifier les études évaluant l’efficacité des traitements antirétroviraux de première intention recommandés par l’OMS, nous avons cherché des articles en anglais et des résumés de réunions comprenant des études prospectives ou rétrospectives sur TDF / TC / NVP, TDF / FTC / NVP, TDF / TC / EFV, et TDF / FTC / EFV Recherches ont été menées en août Nous avons exclu les études contenant des patients ayant des antirétroviraux; manque de résultats d’efficacité virologique; contenant plusieurs régimes pour lesquels le nombre d’individus recevant chaque régime était inconnu; et contenant ou moins de sujets traités par TDF Figure Les deux études comparatives et non comparatives ont été incluses dans notre recherche Les chaînes de recherche et les méthodes d’identification et de revue des études sont décrites dans le texte complémentaire.

Figure Vue grandTélécharger la diapositiveRésumé des résultats de la recherche A, Résultats de la recherche des bases de données de journaux et d’essais en ligne; B, résultats de recherche des résumés de conférence Une description des bases de données et des conférences en ligne se trouve dans les définitions de matériel supplémentaire: «Publication en double»: Plusieurs publications issues de la même étude ou cohorte de patients «Aucun résultat virologique»: Aucun paramètre virologique disponible dans la publication ou l’abrégé « Régime ou clair ou n’inclut pas le régime d’intérêt »: Description incomplète des schémas antirétroviraux ARV utilisés, ou échec de la corrélation des schémas ARV spécifiques avec des données virologiques « Rx expérimenté ou simplification »: Les sujets de l’étude étaient soit expérimenté, comprenait un mélange de patients naïfs et traités, ou virologiquement réprimés au départ et recevait un schéma TDF ténofovir comme simplification « Taille de l’échantillon »: étude incluse ou moins de patients « non anglais »: étude a été publiée uniquement dans un étranger languageFigure Voir grandTélécharger la diapositiveRésumé des résultats de recherche A, Résultats de la recherche à partir de bases de données de journaux et d’essais en ligne; B, résultats de recherche des résumés de conférence Une description des bases de données et des conférences en ligne se trouve dans les définitions de matériel supplémentaire: «Publication en double»: Plusieurs publications issues de la même étude ou cohorte de patients «Aucun résultat virologique»: Aucun paramètre virologique disponible dans la publication ou l’abrégé « Régime ou clair ou n’inclut pas le régime d’intérêt »: Description incomplète des schémas antirétroviraux ARV utilisés, ou échec de la corrélation des schémas ARV spécifiques avec des données virologiques « Rx expérimenté ou simplification »: Les sujets de l’étude étaient soit expérimenté, comprenait un mélange de patients naïfs et traités, ou virologiquement réprimés au départ et recevait un schéma TDF ténofovir comme simplification « Taille de l’échantillon »: étude incluse ou moins de patients « non anglais »: étude a été publiée uniquement dans un étranger la langue

L’analyse des données

Sauf indication contraire, les doses standard de médicaments ont été utilisées dans les études: TDF mg une fois par jour; AZT mg deux fois par jour; dT ou mg deux fois par jour; TC mg deux fois par jour ou mg une fois par jour; FTC mg une fois par jour; NVP mg une fois par jour pendant une semaine d’introduction, puis en mg deux fois par jour; Les échecs du traitement ont généralement été définis comme l’incapacité à atteindre un niveau prédéterminé de suppression virologique, que la cause soit l’abandon de l’étude, la mort, la non-observance ou la toxicité du médicament. L’échec virologique était généralement défini comme un échec thérapeutique dû à une non-réponse virologique ou à un rebond. La résistance aux médicaments gnotypiques était définie par l’émergence d’une mutation connue pour réduire la susceptibilité aux ARV, y compris les mutations de résistance aux INNTI; MV, qui diminue principalement la susceptibilité à TC et FTC; KR, qui diminue la sensibilité à chacun des INTI, sauf l’AZT; et les mutations analogues de la thymidine, qui diminuent la susceptibilité à l’AZT et à la dT et, dans une moindre mesure, au TDF, à la didanosine et à l’abacavir. Comme KR est la mutation la plus importante, nous avons souligné cette mutation dans le texte. conception de l’étude, nombre de sujets, CD médiane et VL médian, protocole défini et échec virologique, et données sur la pharmacorésistance si disponible Pour les études comparatives, nous avons calculé les risques relatifs RR et les intervalles de confiance en IC pour le traitement et l’échec virologique de le schéma contenant le TDF par rapport à son schéma comparatif Signification a été déterminée en utilisant le test exact de Fisher. Pour les études dans lesquelles des données supplémentaires étaient nécessaires, les auteurs de l’étude ont été contactés. et TDF / FTC / NVP A notre demande, les auteurs ont accepté de réanalyser les données afin que les patients recevant TDF / TC / NVP et TDF / FTC / NVP ont été présentés séparément Les échecs de traitement incluaient les patients avec échec virologique, décès, perdus de vue, transfert, retrait ou changement de médicament sans support de charge virale. Les patients ayant basculé entre TC et FTC ont été exclus de l’analyse

RÉSULTATS

Notre recherche bibliographique a donné lieu à des publications et à des résumés de conférences. Dans un premier temps, les publications ont été identifiées et lues pour déterminer si elles répondaient aux critères d’inclusion de l’étude. / TC / EFV études, et les études TDF / FTC / EFV Trois études contenaient plus d’un de ces régimes [,,,], et l’étude a été décrite dans des résumés distincts Tableaux – résumer les modèles d’étude, les caractéristiques des sujets et les résultats Des études comparant un régime contenant du TDF à des régimes contenant des ARV ou des combinaisons d’ARV approuvés par la FDA (Food and Drug Administration) jamais été recommandé par le département américain de la santé et des services humains DHHS ou OMS sont présentés dans les tableaux -, mais pas Figure La section suivante passe en revue l’aileron principal dings pour chacun des régimes

Études de table de Tenofovir / Lamivudine / Nevirapine pour le traitement initial de thérapie d’antiretroviral Conception d’étude VL Endpoint Régime aucun CD VL semaines Rx Failureb VFc VF P évalué le test de résistance génotypique DAUFIN Essai prospectif OL randomisé VL & gt; log ↓ par wk et & lt; par wk TDF / TC / NVP QD%% Terminé prématurément par wk Huit sujets avec FV sur TDF / TC / NVP obtenu GRT Tous les DRNs NRTI NNRTI développés y compris avec R Le sujet AZT / TC / NVP n’avait pas de DRM AZT / TC / NVP BID %% PEPFAR nigérian Étude de cohorte rétrospective VL & lt; à wk TDF / TC / NVP BID% /% NA TDF / FTC / NVP BID% /% TDF / FTC / EFV% /% AZT / TC / NVP BID% /% & lt; Boehringer-Ingelheim Essai pilote prospectif sur les langues officielles VL & lt; à wk TDF / TC / NVP QD%% – Arrêt prématuré en raison du taux élevé de FV survenant chez les sujets présentant une LV initiale ≥ Les sujets atteints de FV avaient un NRTI ± NNRTI DRMs R survenus dans le sujet Référence Conception de l’étude VL Endpoint Régimen No CD VL Semaines Rx Failureb VFc VF P Test de résistance génotypique évalué DAUFIN Essai prospectif randomisé OL VL & gt; log ↓ par wk et & lt; par wk TDF / TC / NVP QD%% Terminé prématurément par wk Huit sujets avec FV sur TDF / TC / NVP obtenu GRT Tous les DRNs NRTI NNRTI développés y compris avec R Le sujet AZT / TC / NVP n’avait pas de DRM AZT / TC / NVP BID %% PEPFAR nigérian Étude de cohorte rétrospective VL & lt; à wk TDF / TC / NVP BID% /% NA TDF / FTC / NVP BID% /% TDF / FTC / EFV% /% AZT / TC / NVP BID% /% & lt; Boehringer-Ingelheim Essai pilote prospectif sur les langues officielles VL & lt; à wk TDF / TC / NVP QD%% – Terminé prématurément en raison du taux élevé de FV, survenant chez les sujets avec VL de base ≥ Les sujets atteints de FV avaient NRTI ± NNRTI DRMs R survenus chez le sujet Abréviations: AZT, zidovudine; BID, deux fois par jour; CD, CD cell / mm; DRM, mutations de pharmacorésistance; FTC, emtricitabine; GRT, test de résistance génotypique; NA, non disponible; INNTI, inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidique; NRTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; NVP, névirapine; OL, ouvert-étiqueté; QD, une fois par jour; TDF, ténofovir; VL, charge virale dans les copies de journaux d’ARN / ml; semaine, semaine; TC, lamivudineaRéférence: Les résultats de l’étude PEPFAR nigériane sont également présentés dans Tableaux et bRx Echec: échec du traitement défini comme la proportion de sujets ne réussissant pas à atteindre le succès virologique selon l’analyse en intention de traiter des auteurs Pour l’étude PEPFAR nigériane, les patients Echec virologique défini comme échec thérapeutique dû à la non-réponse virologique ou rebond VF calculé en nombre de sujets avec FV / nombre total de sujets, sauf si les auteurs ont utilisé une définition différente dans ce cas les nombres d’auteurs sont présentés. valeur: P comparant l’échec virologique dans TDF / TC / NVP vs comparaison armView Large

Figure Vue largeDownload slideRelative risk RR et% intervalle de confiance CI pour le traitement et l’échec virologique dans les études comparatives: RR et% CI pour les études comparant TDF / TC / NVP, TDF / FTC / NVP, TDF / TC / EFV et TDF / FTC / Les antirétroviraux approuvés par la Food and Drug Administration (ARV) non approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis ou les associations d’ARV ne sont pas indiqués. RR pour les études prospectives sont représentées en points noirs et RR pour les études rétrospectives sont représentés en points gris. la ligne médiane représente une efficacité virologique améliorée pour le schéma thérapeutique contenant du ténofovir-TDF. Les points situés à droite de la ligne médiane représentent une efficacité virologique améliorée pour le schéma comparatif. Abréviations: AZT, zidovudine; TC, lamivudine; ABC, abacavir; ATV / r, boosté l’atazanavir; ddI, didanosine; EFV, éfavirenz; FTC, emtricitabine; LPV / r, lopinavir amplifié; NVP, névirapine; NVP XR, névirapine à libération prolongée; RAL, le raltégravir; RPV, rilpivirine; TDF, ténofovirFigure Voir grandDownload slideRelative risk RR et% intervalle de confiance CI pour le traitement et l’échec virologique dans les études comparatives: RR et% CI pour les études comparant TDF / TC / NVP, TDF / FTC / NVP, TDF / TC / EFV et TDF / Les schémas thérapeutiques contenant des antirétroviraux ou ARV antirétroviraux non approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis ne sont pas indiqués. Les RR sont présentés en points noirs et RR pour les études rétrospectives sont indiqués en points gris. gauche de la ligne médiane représente une efficacité virologique améliorée pour le régime contenant du ténofovir TDF Les points situés à droite de la ligne médiane représentent une efficacité virologique améliorée pour le régime de comparaison Abréviations: AZT, zidovudine; TC, lamivudine; ABC, abacavir; ATV / r, boosté l’atazanavir; ddI, didanosine; EFV, éfavirenz; FTC, emtricitabine; LPV / r, lopinavir amplifié; NVP, névirapine; NVP XR, névirapine à libération prolongée; RAL, le raltégravir; RPV, rilpivirine; TDF, ténofovir

TDF / TC / NVP

L’efficacité de TDF / TC / NVP pour le traitement ARV initial a été évaluée dans des études: l’essai DAUFIN, un essai contrôlé randomisé ouvert RCT de sujets recevant TDF / TC / NVP une fois par jour ou AZT / TC / NVP deux fois par jour ; une étude rétrospective de cohorte PEPFAR de patients nigérians recevant un TAR de première intention incluant TDF / TC / NVP n =, TDF / FTC / NVP n =, TDF / FTC / EFV n =, et AZT / TC / NVP n = ; et un essai pilote de TDF / TC / NVP une fois par jour chez des sujets américains L’essai DAUFIN a été interrompu prématurément parce que, à la semaine, significativement plus de sujets recevant TDF / TC / NVP ont connu un échec virologique; % que les sujets recevant AZT / TC / NVP de; %; P = De plus, chez les receveurs TDF / TC / NVP présentant un échec virologique, des mutations de résistance NRTI et INNTI ont été développées, y compris avec KR Aucune caractéristique de départ n’a semblé expliquer les différences de résultats entre les groupes de traitement L’étude de cohorte nigériane PEPFAR a comparé les résultats virologiques des ARV régimes administrés dans les cliniques entre et L’échec virologique était significativement plus fréquent chez les patients recevant TDF / TC / NVP de; % par rapport à AZT / TC / NVP de; %, P & lt; et TDF / FTC / EFV de; %, P & lt; mais pas avec TDF / FTC / NVP de; %, P = Bien que CD et VL étaient similaires chez les receveurs de TDF et d’AZT, les patients souffrant d’anémie ou d’hépatite B étaient plus susceptibles de recevoir un régime contenant du TDF. Les efficacités virologiques similaires de TDF / FTC / EFV, AZT / TC / NVP et AZT / TC / EFV dans la cohorte PEPFAR suggère que l’efficacité virologique réduite de TDF / TC / NVP et TDF / FTC / NVP par rapport aux régimes AZT est moins susceptible d’être due à des patients plus malades recevant TDF Dans le TDF / TC / NVP Comme l’essai DAUFIN, cet essai a été interrompu prématurément en raison d’une défaillance virologique précoce fréquente chez les sujets recevant le TDF / TC / NVP qui ont subi un test de résistance génotypique, % développé KR

TDF / FTC / NVP

L’efficacité de TDF / FTC / NVP pour le traitement ARV initial a été évaluée dans des études prospectives [, -,] et rétrospectives du Tableau Cinq comparées à un autre régime. Une étude prospective a comparé la récente extension de la FDA approuvée. -Release forme XR de NVP avec NVP standard en combinaison avec TDF / FTC Il y avait aussi une étude rétrospective à un seul bras de TDF / FTC / NVP

% /% & Gt; TDF / LPV / r QD% /% TDF / FTC / AZT% /% & gt; PEPFAR nigérian Étude de cohorte rétrospective VL & lt; à wk TDF / FTC / NVP BID% /% NA TDF / TC / NVP BID% /% TDF / FTC / EFV /% /% AZT / TC / NVP BID% /% & lt; Cohorte de Francfort Étude de cohorte rétrospective VL & lt; à wk TDF / FTC / NVP BID%% NA TDF / FTC / EFV%% Groupe Nevada Étude de cohorte rétrospective VL & lt; à wk TDF / FTC / NVP BID%% – Chez les sujets avec FV, avait V, avait ≥ NNRTI DRM, et avait R Référence Conception de l’étude VL Endpoint Régime Non CD VL Semaines Rx Failureb VFc VF P Évaluation de la résistance génotypique appréciée Université de Brescia Essai randomisé prospectif VL ↓ log par wk TDF / FTC / NVP BID%% sujets TDF / FTC / NVP avec FV avaient NRTI NNRTI DRMs, y compris avec R TDF / FTC / ATVr QD% ARTEN Essai prospectif OL randomisé VL & lt; à wk TDF / FTC / NVP bras QD et BID%% de sujets dans les groupes NVP combinés avaient NRTI ± NNRTI DRMs y compris avec R Non ATVr sujets avaient des DRM TDF / FTC / ATVr QD%% NEWART Essai prospectif OL randomisé VL & lt; à wk TDF / FTC / NVP BID%% des sujets NVP avec GRT avaient DRM NRTI ± NNRTI, y compris avec « réponse réduite » à TDF des sujets ATV / r avec GRT avait des DRM TDF / FTC / ATVr QD%% & gt; VERxVE Essai randomisé prospectif VL & lt; à wk TDF / FTC / NVP IR BID%% des sujets NVP NVR avec GRT avaient NRTI ± NNRTI DRMs y compris avec R de NVP XR sujets avaient NRTI ± NNRTI DRMs y compris avec R TDF / FTC / NVP XR QD%% Essai OCTANE Essai prospectif randomisé OL VL & lt; à wk TDF / FTC / NVP BID%% NA TDF / FTC / LPVr BID%% & gt; DAYANA ​​Essai prospectif randomisé sur les OL VL & lt; à wk TDF / FTC / NVP BID% /% Aucun sujet atteint de FV dans les groupes TDF / FTC / NVP et TDF / FTC / EFV ne présentait de DRM chez des sujets atteints de FV dans le bras TDF / LPV / r. Le bras TDF / FTC / AZT avait V et TAMS TDF / FTC / EFV QD% /% & gt; TDF / LPV / r QD% /% TDF / FTC / AZT% /% & gt; PEPFAR nigérian Étude de cohorte rétrospective VL & lt; à wk TDF / FTC / NVP BID% /% NA TDF / TC / NVP BID% /% TDF / FTC / EFV /% /% AZT / TC / NVP BID% /% & lt; Cohorte de Francfort Étude de cohorte rétrospective VL & lt; à wk TDF / FTC / NVP BID%% NA TDF / FTC / EFV%% Groupe Nevada Étude de cohorte rétrospective VL & lt; à wk TDF / FTC / NVP BID%% – Chez les sujets avec FV, avait V, avait ≥ NNRTI DRM, et avait R Abréviations: ATVr, boosté par le ritonavir atazanavir; AZT, zidovudine; BID, deux fois par jour; CD, CD cell / mm; DRM, mutations de pharmacorésistance; EFV, éfavirenz; FTC, emtricitabine; GRT, test de résistance génotypique; IR, libération intermédiaire; LPVr, le lopinavir stimulé par le ritonavir; NA, non disponible; INNTI, inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidique; NRTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; NVP, névirapine; OL, ouvert-étiqueté; QD, une fois par jour; TDF, ténofovir; VL, charge virale dans les copies de journaux d’ARN / ml; semaine, semaine; XR, libération prolongée; TC, lamivudineaReference: Les études de DAYANA et de la cohorte de Francfort figurent également dans le tableau L’étude PEPFAR nigériane figure également dans les tableaux et l’échec bRx: échec du traitement défini comme proportion de sujets ne réussissant pas à atteindre le succès virologique selon l’analyse en intention de traiter des auteurs. l’étude PEPFAR nigériane, les patients avec des données manquantes ont été exclus de l’analyse de Rx FailurecVF: échec virologique défini comme échec thérapeutique dû à la non-réponse virologique ou rebond FV calculé en nombre de sujets avec FV / nombre total de sujets, sauf si les auteurs ont utilisé une définition différente Dans le cas de l’étude ARTEN, la FV inclut les sujets qui ont abandonné le médicament à l’étude en raison d’un manque d’efficacité défini par l’investigateur et qui n’ont pas été inclus dans l’analyse du protocole. / FTC / NVP vs comparateur armView LargeTrois grands essais comparatifs ont rapporté que l’efficacité virologique Le TDF / FTC / NVP était similaire à celui de TDF / FTC plus ATV / ARTEN et NEWART ou LPV / r OCTANE Essai Figure Cependant, dans les essais ARTEN et OCTANE, significativement plus de sujets ont arrêté la NVP Contrairement à l’AZT / TC / NVP et au TDF / FTC / EFV dans la cohorte PEPFAR nigériane, […] En outre, un petit ECR a été interrompu prématurément en raison de % des sujets recevant TDF / FTC plus NVP deux fois par jour ont eu un échec virologique précoce et une résistance par rapport à recevoir un TDF / FTC / ATV / r une fois par jour P = L’essai VERxVE a démontré un faible risque accru d’échec virologique avec TDF / FTC / NVP deux fois par jour de; % comparé à TDF / FTC / NVP XR une fois par jour de; %; P = Cinquante-cinq sujets ont arrêté l’étude pendant la phase d’entrée dans la NVP et n’ont pas été inclus dans la randomisationTous les sujets recevant TDF / FTC / NVP ont subi un test de résistance génotypique,% ont développé la mutation NRTI

TDF / TC / EFV

L’efficacité du TDF / TC / EFV pour le traitement ARV initial a été évaluée dans les ECR [-,,] et la cohorte rétrospective Dans les études comparatives, il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre TDF / TC / EFV et ses groupes de comparaison. dT / TC / EFV, ddI / TC / EFV, AZT / TC / EFV, TDF / TC / RAL et AZT / TC / LPV / r Figure Parmi les sujets recevant TDF / TC / EFV qui ont subi un test de résistance génotypique, % développé KR Table

Études de la table du ténofovir / lamivudine / éfavirenz pour la thérapie antirétrovirale initiale Référence Conception de l’étude VL Endpoint Regimen Pas de CD VL Semaines Rx Failure VFb VF P Valuec Essai de résistance génotypique GS- Essai prospectif randomisé VL & lt; à wk TDF / TC / EFV%% de sujets TDF avec GRT, avait ≥ NNRTI DRM, avait V, et avait R Of dT sujets avec GRT, avait ≥ NNRTI DRM, avait V, avait R dT / TC / EFV% & gt ; Merck- Essai prospectif randomisé VL & lt; à wk TDF / TC / EFV%% Le sujet EFV avec GRT avait ≥ NNRTI DRM, V, R Deux sujets RAL avec GRT avaient ≥ RAL DRM et V TDF / TC / RAL BID%% & gt; TEDAL Essai randomisé prospectif VL & lt; à wk TDF / TC / EFV%% Tous les sujets avec FV avaient NRTI et / ou NNRTI DRMS ​​Les sujets TDF / TC / EFV avaient R DDI / TC / EFV%% & gt; DDI / ABC / EFV%% Parkland Étude de cohorte rétrospective VL & lt; à wk TDF / TC / EFV NA NA% NA NA AZT / TC / EFV NA NA% & gt; SISTHER Substudy Essai randomisé prospectif VL & lt; à wk TDF / TC / EFV% NA de sujets TDF / TC / EFV avec GRT avait R Aucun DRM n’est survenu avec AZT / TC / LPV / r AZT / TC / LPV / r BID% NA & gt; Essai d’Elvucitabine Phase II Essai randomisé prospectif VL & lt; à wk TDF / TC / EFV% /% Les sujets EFV et VLE avec VF avaient chacun ≥ NNRTI DRM Le sujet EFV avait également V TDF / ELV / EFV QD% /% & gt; Référence Conception de l’étude VL Endpoint Régimen No CD VL Semaines Rx Failurea VFb VF P Valuec Tests de résistance génotypique GS- Essai prospectif randomisé VL & lt; à wk TDF / TC / EFV%% de sujets TDF avec GRT, avait ≥ NNRTI DRM, avait V, et avait R Of dT sujets avec GRT, avait ≥ NNRTI DRM, avait V, avait R dT / TC / EFV% & gt ; Merck- Essai prospectif randomisé VL & lt; à wk TDF / TC / EFV%% Le sujet EFV avec GRT avait ≥ NNRTI DRM, V, R Deux sujets RAL avec GRT avaient ≥ RAL DRM et V TDF / TC / RAL BID%% & gt; TEDAL Essai randomisé prospectif VL & lt; à wk TDF / TC / EFV%% Tous les sujets avec FV avaient NRTI et / ou NNRTI DRMS ​​Les sujets TDF / TC / EFV avaient R DDI / TC / EFV%% & gt; DDI / ABC / EFV%% Parkland Étude de cohorte rétrospective VL & lt; à wk TDF / TC / EFV NA NA% NA NA AZT / TC / EFV NA NA% & gt; SISTHER Substudy Essai randomisé prospectif VL & lt; à wk TDF / TC / EFV% NA de sujets TDF / TC / EFV avec GRT avait R Aucun DRM n’est survenu avec AZT / TC / LPV / r AZT / TC / LPV / r BID% NA & gt; Essai d’Elvucitabine Phase II Essai randomisé prospectif VL & lt; à wk TDF / TC / EFV% /% Les sujets EFV et VLE avec VF avaient chacun ≥ NNRTI DRM Le sujet EFV avait également V TDF / ELV / EFV QD% /% & gt; Abréviations: AZT, zidovudine; BID, deux fois par jour; CD, CD cell / mm; dT, stavudine; DDI, didanosine; DRM, mutations de pharmacorésistance; EFV, éfavirenz; VLE, elvucitabine un INTI expérimental; GRT, test de résistance génotypique; LPVr, le lopinavir stimulé par le ritonavir; NA, non disponible; INNTI, inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidique; NRTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; QD, une fois par jour; RAL, le raltégravir; TDF, ténofovir; VL, charge virale dans les copies de journaux d’ARN / ml; semaine, semaine; TC, échec de lamivudineRx: échec du traitement défini comme la proportion de sujets ne réussissant pas à atteindre le succès virologique selon l’analyse en intention de traiter des auteurs. FV: échec virologique défini comme échec thérapeutique dû à la non-réponse virologique ou rebond FV calculé en nombre de sujets avec FV / nombre total de sujets, à moins que les auteurs n’utilisent une définition différente, auquel cas les nombres d’auteurs sont indiqués. Valeur VF P: P comparant l’échec virologique dans TDF / TC / EFV vs comparateur Si aucun résultat FV n’est disponible, la valeur P pour Rx Failure est donnéView Large

/ EFV-pilules% NA Referencea Conception de l’étude VL Endpoint Regimenb Pas de CD VL Semaines Rx Failureb VFc VF P Évaluation de la résistance génotypique évaluée GS- Essai prospectif randomisé VL & lt; à wk TDF / FTC / EFV%% des sujets avec FV sur TDF / FTC / EFV avaient des DRM NNRTI, avaient V, aucun R des sujets sur AZT / TC / EFV avec VF avait des DRMs NNRTI DRM, avaient V AZT / TC / EFV%% STARTMRK Essai randomisé prospectif VL & lt; à wk TDF / FTC / EFV%% des sujets avec VF sur TDF / FTC / EFV, avaient des NNRTI-DRM et avaient V de la VF sur TDF / FTC / RAL avaient des RAL-DRM et avaient V TDF / FTC / RAL% % ACTG Essai randomisé prospectif VL & lt; à wk TDF / FTC / EFV%% des sujets avec VF sur TDF / FTC / EFV, avaient des DRM NNRTI, avaient V et avaient R des sujets avec FV sur ABC / TC / EFV, avaient des DRMs NNRTI, avaient V et avaient R Parmi les sujets avec VF sur TDF / FTC / ATV / r, les DRM NNRTI des sujets sur ABC / TC / ATV / r, avaient V ABC / TC / EFV%% TDF / FTC / ATV / r%% & gt; ABC / TC / ATV / r%% ASSERT Essai randomisé prospectif VL & lt; à wk TDF / FTC / EFV%% Aucun sujet sous TDF / FTC / EFV n’a eu de DRM Sur les sujets avec FV sur ABC / TC / EFV, avec NNRTI-DRMs, et avec R ABC / TC / EFV% ALTAIR Prospectif randomisé essai VL & lt; à wk TDF / FTC / EFV%% des sujets avec VF sur TDF / FTC / EFV, avaient NNRTI et avaient V DRMs de sujets avec FV sur TDF / FTC / AZT / ABC, avaient des DRM, y compris avec R et avec V un TAM Parmi les sujets avec VF sur TDF / FTC / ATV / r avait V TDF / FTC / ATV / r%% & gt; TDF / FTC / AZT / ABC%% ACTG PEARLS Essai randomisé prospectif VL & lt; à wk TDF / FTC / EFV% NA NA AZT / TC / EFV% NA & gt; DAYANA ​​Essai prospectif randomisé sur les OL VL & lt; à wk TDF / FTC / EFV QD% /% Aucun sujet atteint de FV dans les groupes TDF / FTC / NVP et TDF / FTC / EFV ne présentait de DRM chez des sujets atteints de FV dans le bras TDF / LPV / r. Le bras TDF / FTC / AZT avait V et TAMS TDF / FTC / NVP BID% /% & gt; TDF / LPV / r QD% /% TDF / FTC / AZT% /% & gt; Advanz- Essai prospectif randomisé OL VL & lt; à wk TDF / FTC / EFV%% NA TDF / FTC / ATV / r%% TDF / FTC / LPV / r%% & gt; ECHO Essai randomisé prospectif VL & lt; à wk TDF / FTC / EFV%% des sujets avec FV sur TDF / FTC / EFV, avait NNRTI et avait V des sujets avec FV sur TDF / FTC / TMC, avait NNRTI, avait V et avait KR DRMs TDF / FTC / RPV %% QUAD Étude Essai randomisé prospectif VL & lt; à wk TDF / FTC / EFV% Aucune résistance génotypique signalée EVG / COBI / TDF / FTC% & gt; Lersiverine Phase IIb Essai randomisé prospectif VL & lt; à wk TDF / FTC / EFV%% Le sujet avec EF recevant EFV avait KN des sujets LRV avait d’autres NNRTI DRMs TDF / FTC / LRV mg%% TDF / FTC / LRV mg%% CCTG Essai pilote prospectif OL disponible VL & lt; à wk TDF / FTC / EFV%% NA RAL / LPV / r%% & gt; VIH aigu Essai à bras unique prospectif VL & lt; à wk TDF / FTC / EFV /% /% – NA PEPFARd nigérian Étude de cohorte rétrospective VL & lt; à la semaine, confirmée par wk TDF / FTC / EFV /% /% NA TDF / TC / NVP BID% /% TDF / FTC / NVP BID% /% AZT / TC / NVP BID% /% & gt; ANRS Sénégal Essai pilote prospectif VL & lt; à wk TDF / FTC / EFV%% – NA Cohorte de Francfort Étude de cohorte rétrospective VL & lt; à wk TDF / FTC / EFV QD%% NA TDF / FTC / NVP BID%% Étude TOKEN Étude de cohorte rétrospective VL & lt; à wk TDF / FTC / EFV% NA NA NCA / TC / EFV% NA & gt; Sydney Clinic étude de cohorte rétrospective VL indétectable à wk TDF / FTC / EFV%% NA AZT / TC / EFV%% & gt; -pill vs -pill TDF / FTC / EFV étude de cohorte rétrospective TDF / FTC / EFV -pill% NA NA TDF / FTC / EFV-pilules% NA Abréviations: ABC, abacavir; ATV / r, atazanavir boosté par le ritonavir; AZT, zidovudine; BID, deux fois par jour; COBI, cobicistat; CD, CD cell / mm; dT, stavudine; DRM, mutations de pharmacorésistance; EFV, éfavirenz; EVG, elvitégravir; LPVr, le lopinavir stimulé par le ritonavir; LRV, lersiverine; NA, non disponible; INNTI, inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidique; NRTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; NVP, névirapine; OL, ouvert-étiqueté; QD, une fois par jour; RAL, le raltégravir; RPV, TMC, rilpivirine; TDF, ténofovir; VL, charge virale dans les copies de journaux d’ARN / ml; semaine, semaine; TC, lamivudineaReference: Les études de DAYANA et de la Cohorte de Francfort figurent également dans le tableau. L’étude PEPFAR nigériane figure également dans les tableaux et échec bRx: échec du traitement défini comme la proportion de sujets n’obtenant pas un succès virologique selon l’intention de traiter des patients. Insuffisance virologique définie comme un échec thérapeutique dû à une non-réponse virologique ou à un rebond FV calculé en nombre de sujets avec FV / nombre total de sujets, sauf si les auteurs ont utilisé une définition différente dans laquelle cas les valeurs d’auteurs TDF / FTC / EFV par rapport au bras comparateur Si aucun résultat VF n’est disponible, la valeur P pour l’échec Rx est donnée.

TDF / FTC / EFV

L’efficacité de TDF / FTC / EFV a été évaluée dans des essais prospectifs [, -,], des études rétrospectives [,, -], et des essais pilotes Dans des études comparatives, TDF / FTC / EFV ou plus de ses bras comparateurs Figure Dans l’essai GS de phase III, le TDF / FTC / EFV a montré une tendance à la diminution de l’échec virologique par rapport à l’AZT / TC / EFV ayant un RR =% CI, -; P = Dans l’étude d’ECHO de phase III, TDF / FTC / EFV a été associé à un échec virologique significativement réduit comparé au TDF / FTC / RPV ayant un RR =% IC, -; Dans l’étude PEPFAR, TDF / FTC / EFV a été associé à un échec virologique significativement diminué par rapport à l’ABC / TC / ATV / r. Dans l’étude PEPFAR, TDF / FTC / EFV a été significativement diminué par rapport au TDF / TC / NVP. et TDF / FTC / NVP mais pas AZT / TC / NVP Dans aucune étude, TDF / FTC / EFV n’était inférieur à un groupe comparateur Parmi les sujets recevant TDF / FTC / EFV qui ont subi un test de résistance génotypique,% ont développé KR

DISCUSSION

Les directives de traitement ARHS DHHS http://www.aidsinfonihgov/ guidelines / GuidelineDetailaspxGuidelineID = & amp; ClassID =, dernier acccessed Août classer TDF / TC / NVP et TDF / FTC / NVP comme « régimes qui peuvent être acceptables, mais doivent être utilisés avec prudence » Notre L’étude fournit une analyse complète qui appuie cette recommandation et fournit un aperçu de l’efficacité relative de chacun des schémas thérapeutiques contenant du TDF recommandés par l’OMS. Le TFTD / TC / NVP était inférieur à l’AZT / TC / NVP dans un petit ECR européen prématuré lipide. arrêtée en raison d’un échec virologique précoce Un essai pilote de TDF / TC / NVP une fois par jour a également été interrompu prématurément en raison de l’échec virologique précoce et de la résistance aux médicaments L’étude PEPFAR nigériane a révélé un risque accru d’échec virologique avec TDF / TC / NVP deux fois par jour en comparaison avec AZT / TC / NVP et TDF / FTC / EFV TDF / TC / NVP est le moins bien étudié des régimes, et à notre connaissance il n’y a pas d’études en cours de ce régime http: // wwwclinicaltrialsgov, consulté en août TDF / FTC / NVP a semblé être aussi efficace que ses schémas de comparaison dans des études [,,,] Cependant, ce régime était inférieur à AZT / TC / NVP et TDF / FTC / EFV dans l’étude PEPFAR nigériane et TDF / FTC / NVP XR dans l’étude VERxVE En outre, une augmentation de l’échec virologique précoce a conduit à l’arrêt prématuré de l’étude dans une petite étude prospective En revanche, TDF / TC / EFV et TDF / FTC / EFV ont toujours été aussi efficaces que leurs régimes comparatifs Chez les patients ayant un échec virologique sous TDF, la mutation de résistance NRTI KR est apparue fréquemment avec TDF / TC / NVP, moins fréquemment avec TDF / FTC / NVP ou TDF / TC / EFV, et rarement avec TDF / FTC / EFV Dans les sections suivantes, nous résumons les études publiées sur l’activité ARV et la pharmacocinétique de la NVP comparée à l’EFV, et TC comparée à la FTC, pour déterminer si les différences entre ces paires d’ARV pourraient expliquer les efficacités relatives du TDF-contai régimes ning

Activité antirétrovirale et pharmacocinétique de l’EFV et de la NVP

L’EFV est plus puissant in vitro que la NVP contre les variants du VIH de type sauvage et pharmacorésistant. Dans la culture cellulaire, les EC EFV sont plus faibles que ceux de NVP examinés dans Dans les essais biochimiques, les CI EFV sont & gt; Tableau supplémentaire Dans les ECR les plus importants comparant les schémas thérapeutiques antirétroviraux initiaux contenant l’EFV et la NVP, l’échec virologique était plus élevé chez les sujets recevant la NVP L’essai NN a randomisé les patients dans les bras contenant dT / TC plus NVP une fois par jour vs NVP deux fois par jour vs EFV une fois par jour vs EFV NVP une fois par jour Il n’y avait aucune différence dans la proportion d’échecs virologiques dans la NVP une et deux fois par jour. groupes NVP regroupés de,% était significativement plus élevé que dans le bras EFV de,%; P = Dans la sous-étude NNRTI de l’essai FIRST, les sujets ont été randomisés en NVP ou EFV avec NRTI n = ou NRTI plus un IP n = : l’échec virologique était significativement plus élevé dans la NVP de,% vs EFV bras de,%; P & lt; L’EFV a été associé à une diminution significative de l’échec virologique par rapport à la NVP dans plusieurs études rétrospectives de grande envergure, y compris une vaste étude sud-africaine sur des sujets et des études aux États-Unis et au Royaume-Uni. L’EFV et la NVP ont des demi-vies plasmatiques à l’état d’équilibre dépassant généralement les heures. Viramune Package Insert, http: // wwwboehringer-ingelheimcom / products / prescription_medicines / hiv_aidshtml; Le progiciel Sustiva http: // wwwbmscom / products / Pages / prescribingaspx, dernier accès Mai NVP administré mg une fois par jour ou mg deux fois par jour était également efficace dans les études NN et ARTEN, bien que la dose journalière en mg puisse être associée à une augmentation de la toxicité et niveaux de NVP inférieurs Ces attributs de la NVP quotidienne peuvent avoir contribué à l’échec du traitement dans les études DAUFIN et Boehringer-Ingelheim , en particulier si des dosages de médicaments ont été souvent manqués

Activité antirétrovirale et pharmacocinétique de TC et FTC

TC et FTC sont des analogues oxathiolane-cytosine qui inhibent sélectivement la réplication du VIH Comme les autres NRTI, TC et FTC doivent être triphosphorylés intracellulairement avant de pouvoir inhiber de manière compétitive la désoxycytidine triphosphate dCTP endogène et provoquer la terminaison de la chaîne. FTC du fluor à la ‘-position de son anneau cytosine Plusieurs études suggèrent que FTC peut avoir une plus grande activité ARV que TC, avec la CE de FTC-pli plus bas que TC dans la culture cellulaire revue dans Cependant, le plus cliniquement la différence pertinente peut être la différence de demi-vie intracellulaire entre TC-TP et FTC-TP La demi-vie intracellulaire de TC-TP semble être plus courte et plus variable que celle de FTC-TP intracellulaire: – heures par rapport à environ – heures La diminution de la demi-vie intracellulaire de TC-TP par rapport à FTC-TP pourrait potentiellement rendre les régimes contenant TC plus sensibles aux doses individuelles de médicaments oubliées, en avec d’autres ARV avec des demi-vies relativement courtes

Les régimes ARV sont plus que la somme de leurs parties

L’infériorité potentielle du TDF / TC / NVP par rapport à l’AZT / TC / NVP malgré l’activité antirétrovirale plus importante et la toxicité inférieure du TDF par rapport à l’AZT souligne le fait que les ARV sont plus que la somme de leurs parties. un scénario analogue dans lequel la majorité des sujets dans plusieurs études recevant TDF / TC / ABC pour la thérapie ARV initiale ont développé un échec virologique et une résistance aux médicaments en quelques semaines En revanche, AZT / TC / ABC-un régime qui était autrefois un régime alternatif Figure 3. La résistance croisée engendrée par KR à TDF, TC et ABC a probablement été un facteur contributif parce que cette mutation est apparue dans environ la moitié du TDF / TC. Echecs virologiques ABC / ABCQue le taux d’échec virologique plus élevé de TDF / TC / NVP résulte également d’une faible barrière génétique à la résistance n’est pas connue pour certains KR émergé fréquemment avec TDF / TC / NVP, le ss fréquemment avec TDF / FTC / NVP ou TDF / TC / EFV, et rarement avec TDF / FTC / EFV Par conséquent, le risque d’émergence de KR peut être diminué par la substitution de EFV pour NVP, et éventuellement par FTC pour TC Cependant, les deux le traitement et l’échec virologique sont multifactoriels, et il serait excessif d’attribuer les différences entre ces schémas uniquement à leur vulnérabilité à une mutation individuelle

CONCLUSIONS

De nombreux pays sont en train de réviser leurs directives nationales pour refléter les directives de traitement de l’OMS. TDF / TC / NVP sera de plus en plus utilisé, car il est probablement le moins coûteux des schémas posologiques recommandés par l’OMS. / TC / NVP est associée à un taux d’échec plus élevé, ce qui entraînera rapidement une escalade des coûts en raison du besoin accru de traitement de seconde intention. Les patients dans les régions à ressources limitées sont moins fréquemment surveillés en laboratoire et présentent un risque plus élevé de développer une pharmacorésistance que les patients dans les régions disposant de ressources suffisantes , une étude plus approfondie du TDF / TC / NVP est requise d’urgence avant que ce régime ne soit largement déployé pour la thérapie ARV initiale.

Remarques

Remerciements

M W T et R W S étaient responsables de la conception de l’étude, de la recherche documentaire, de l’analyse des données et de la préparation des manuscrits P J K assistée dans l’analyse des données et dans la préparation des manuscrits Tous les auteurs ont révisé et approuvé la version actuelle du manuscrit

Conflits d’intérêts potentiels

RWS a reçu un financement de Hoffman-La Roche, Merck et Gilead Sciences, qui n’était pas lié à ce projet Aucun financement n’a été reçu pour ce travail et aucun organisme de financement n’a joué de rôle dans la conception, la rédaction ou la décision de publier ce manuscrit. d’autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués