Facteurs de risque de la mélioïdose récurrente dans le nord-est de la Thaïlande

Contexte Une mélioïdose récidivante survient chez ~% des patients dans la première année suivant la présentation initiale. Une étude récente a révélé que% des patients présentant une récidive avaient une réinfection plutôt qu’une rechute résultant d’un échec de guérison. Le but de cette étude était de réévaluer ces groupes de patients. Tous les patients adultes qui se sont présentés à l’hôpital Sappasithiprasong d’Ubon Ratchathani, dans le nord-est de la Thaïlande, avec une mélioïdose confirmée par culture pendant la période et qui ont survécu à un traitement antimicrobien par voie orale ont été observés jusqu’en juillet. La maladie due à une rechute ou une réinfection, confirmée par le génotypage bactérien, a été comparée en utilisant un modèle de risque proportionnel de Cox variant dans le temps. Résultats Parmi les patients ayant survécu et suivi, les patients% ont présenté une rechute et les patients ont été réinfectés. résultat aigu entre la rechute et groupes de réinfection Aucun facteur de risque de réinfection n’a été identifié Les analyses multivariées ont identifié le choix et la durée de la thérapie antimicrobienne orale comme les déterminants les plus importants de la rechute, suivis par le rapport de risque hémorragique positif [HR],; % intervalle de confiance [IC], – et distribution multifocale HR,; % IC, – Les patients traités avec un régime antibiotique oral approprié pendant – semaines avaient un% de risque diminué de rechute HR; % CI, -, par rapport aux patients qui ont été traités pendant ⩽ semaines Trimethoprim-sulfamethoxazole plus doxycycline était une thérapie orale efficaceConclusions Cette étude met en évidence les facteurs cliniques associés à une probabilité accrue de rechute et fournit des preuves pour une thérapie antimicrobienne orale optimale

La mélioïdose, une infection grave causée par le bacille gram-négatif Burkholderia pseudomallei, compte pour% des cas de septicémie acquise dans le nord-est de la Thaïlande, où elle est associée à un taux de mortalité de [%] La seule complication la plus importante est la mélioïdose récidivante après guérison apparente. Elle survient chez ~% des patients observés pendant des années, et la moitié des cas survient dans les mois suivant l’épisode primaire Environ un quart des personnes une récurrence meurt comme un résultat direct Les facteurs de risque de récidive ont été définis précédemment et comprennent la gravité de la maladie initiale, les médicaments antimicrobiens utilisés et la durée du traitement Des études antérieures ont largement traité la récidive comme une condition homogène. supposé avoir résulté de la rechute d’un foyer persistant d’infection Plusieurs petites études de typage impliquant – des patients avec récurrence aux isolats bactériens comparés des premier et deuxième épisodes d’infection suggèrent que ce n’est pas toujours vrai , et nous avons montré, dans une population beaucoup plus grande de patients, que la récurrence n’est pas une maladie homogène Dans une étude de patients avec récurrence, les isolats ont été comparés en utilisant une combinaison de PFGE et de typage de séquence multilocus MLST Seul un pourcentage de patients présentant une récidive a rechuté; dans le reste, les souches bactériennes isolées au cours des épisodes primaires et récurrents différaient génotypiquement, en cohérence avec la réinfection. Le but de cette étude était d’établir des facteurs de risque indépendants de rechute et de réinfection.

Matériaux et méthodes

traitement par voie parentérale à la ceftazidime Un essai mené de janvier à octobre a comparé la ceftazidime par voie intraveineuse à l’acide amoxycilline-clavulanique intraveineuse , et un essai mené entre août et novembre a comparé la ceftazidime intraveineuse à l’imipénem . le traitement a été modifié si le clinicien considérait que le traitement échouait ou s’il y avait une réaction indésirable significative au médicament. Un traitement oral était substitué lorsque le patient présentait une amélioration clinique suffisante. Le passage aux médicaments oraux antimicrobiens reposait sur le jugement clinique et les directives locales. que le traitement par voie parentérale doit être administré pendant au moins des jours – ou pendant au moins les jours suivant le traitement oral standard était soit une combinaison de chloramphénicol, TMP-SMZ, et doxycycline le régime de la drogue; TMP-SMZ plus doxycycline le régime de la drogue; ou acide amoxycilline-clavulanique Une étude menée de juin à août a évalué l’efficacité de l’acide amoxicilline-clavulanique par voie orale , et un essai randomisé ouvert comparant l’acide amoxicilline-clavulanique oral au traitement Les fluoroquinolones orales ont été évaluées en tant qu’uniques durant la période de juin à mars Un essai randomisé ouvert d’octobre à août a comparé la doxycyline orale seule avec le schéma pharmacologique , et un essai mené entre août et juillet. Comparaison de la ciprofloxacine orale et de l’azithromycine avec le schéma thérapeutique Un essai comparant le schéma pharmacothérapeutique au schéma pharmacologique a été mené de juillet à octobre . À partir de, les lignes directrices de la thérapie orale devaient administrer le traitement médicamenteux pendant au moins En juin, la durée du traitement par voie orale a été prolongée à – semaines. Les effets indésirables ont été fréquents avec les schémas médicamenteux et médicamenteux et l’acoxicilline-acide clavulanique. id a été utilisé au cours de la période d’étude comme alternative ou après l’apparition de l’intolérance médicamenteuse et était également le traitement de première ligne pour les enfants ou les femmes enceintes. Suivi et résultat Les patients qui ont survécu à l’hôpital sont entrés dans un programme de suivi à vie. Après un congé, les patients ont été vus toutes les semaines, jusqu’à la fin du traitement par voie orale et tous les mois par la suite. Les patients qui n’ont pas assisté à la visite étaient supposés avoir cessé de prendre leurs médicaments lors de la dernière visite de suivi. Toutes les analyses ont été effectuées à l’aide du logiciel statistique Stata / SE, version StataCorp adjuvant. L’analyse était principalement basée sur les épisodes, bien que certaines des statistiques descriptives univariées présentées soient basées sur le patient. -événement, avec le temps mesuré à partir du début du traitement antimicrobien oral, indépendamment du fait que les patients ont reçu par voie intraveineuse Les périodes de traitement parenteral pour les récidives cliniques ont été traitées comme des lacunes dans l’observation. Lorsqu’un patient présentait une mélioïdose récidivante confirmée par la culture, les événements étaient définis comme l’apparition clinique d’une infection récurrente confirmée par la culture, d’autres causes ou la dernière visite de suivi. Le temps d’observation a commencé à zéro pour chaque épisode récurrent, et l’analyse a été stratifiée par le nombre de rechutes prouvées génotypiques antérieures par opposition à des réinfections. Cette analyse a été censurée pour la réinfection, la mort pour des causes autres que la mélioïdose confirmée par culture et la perte de suivi. L’analyse secondaire a été réalisée pour évaluer les facteurs de risque de réinfection et a été censurée pour rechute. , mort due à d’autres causes, et perte de suivi La censure non informative a été supposée, car Les facteurs de risque potentiels pris en compte comprenaient les caractéristiques démographiques du patient, la présence de pathologies prémorbides, les sites corporels impliqués dans le processus infectieux et le traitement antimicrobien administré. Les tests de log-rank et les stratifications univariées L’analyse de régression de Cox a été utilisée pour comparer l’association entre chaque variable indépendante et les variables dépendantes. Le résultat de temps à événement a été évalué à l’aide de l’analyse de survie de Kaplan-Meier et le test de Wilcoxon a été utilisé pour la comparaison variable. ont été utilisés pour ajuster les interactions entre les facteurs de rechute et de réinfection, respectivement. La récurrence pendant le traitement et la durée du traitement oral ont également été modélisées comme des covariables variant dans le temps. Les modèles de risques proportionnels de Cox ont été développés. les variables ont été analysées en utilisant les méthodes décrites par Hosmer et Lemeshow

Résultats

Patients Un total de patients avec un premier épisode de mélioïdose confirmée par la culture ont été recrutés au cours de la période d’étude, dont% sont décédés pendant l’hospitalisation ou ont été emmenés à la maison pour mourir. moins d’une fois et étaient admissibles à l’inclusion dans cette analyse L’âge du patient pour les patients variait de à des années âge médian, années; intervalle interquartile [IQR], – années, et% des patients étaient des hommes Un ou plusieurs facteurs prédisposants ont été documentés pour% des patients Le diabète sucré était la condition sous-jacente la plus fréquente [%] des patients La fonction rénale altérée était présente chez% des patients. La majorité des patients ont été admis et ont reçu un traitement parentéral, seuls% étant traités en service ambulatoire seul. La maladie localisée était la présentation la plus fréquente, suivie en fréquence par% bactériémique,% disséminée et% multifocale. Le nombre médian de IQR, -; – Le schéma pharmacothérapeutique, le régime amoxicilline-acide clavulanique et le schéma pharmacothérapeutique ont été initialement prescrits pour un traitement d’éradication orale chez les patients%, patients% et patients%, respectivement. Suivi et résultat La durée totale du suivi a été , patients-mois La durée médiane du traitement par voie orale avec un régime quelconque était de: semaines IQR, – semaines; intervalle, – semaines La durée médiane de suivi pour les patients sans récidive était de semaines IQR, – semaines; intervalle, – semaines Un total d’épisodes de mélioïdose récidivante confirmée par la culture est survenu chez% des patients. Parmi ceux-ci, des souches appariées étaient disponibles pour le génotypage , alors que l’isolat ps B pseudomallei n’était pas disponible pour les patients exclusion d’une analyse plus approfondie, car il n’a pas été possible de distinguer avec précision la rechute et la réinfection, ce qui donne un total de patients ayant subi une analyse complémentaire. Il n’y avait pas de différence significative entre les groupes démographiques et les patients. Il n’a pas été considéré comme probable que l’exclusion de ces patients fausserait la détermination des facteurs associés à la rechute et à la réinfection, même si cela aurait pu conduire à des sous-estimations de la taille des échantillons associés. risques ou dangers absolus de la m récurrente cas d’élioïdose, cas de rechutes chez les patients, définis par le génotypage Quatre de ces patients ont rechuté et le patient a rechuté. Les autres épisodes% étaient des réinfections définies par génotypage. Un patient a eu une réinfection après un traitement pour un épisode de rechute. le temps de rechute était de semaines IQR, – semaines; intervalle, – semaines, alors que le temps médian à la réinfection était semaines IQR, – semaines; intervalle, – semaines P & lt; Un total de personnes sont mortes au cours de la période de suivi Parmi ceux-ci, les patients sont décédés à la suite d’une mélioïdose récidivante; étaient dans le groupe de rechute est mort pendant une deuxième rechute, et étaient dans le groupe de réinfection Le taux de mortalité associé à la première récidive récidive épisode et la réinfection combinée était% de patients; % CI,% -% Ceci était inférieur au taux de mortalité de%% CI,% -% pour la mélioïdose primaire dans les cas d’étude Il n’y avait pas de différence significative de mortalité entre les groupes de rechute et de réinfection% vs%; P = Les causes de décès chez les patients restants étaient cliniquement soupçonnés de mélioïdose négative pour la culture, malignité hépatobiliaire, maladie rénale chronique, leucémie, cirrhose du foie, obstruction intestinale, maladie cardiaque, accident vasculaire cérébral ischémique, infection nosocomiale, infection par le VIH et cause inconnue. Pour la rechute En analyse univariée, les patients avec des calculs rénaux et ceux avec des résultats positifs de culture de sang ou d’urine ont eu un plus grand risque de rechute. La distribution de l’infection a affecté le risque de rechute; en utilisant la mélioïdose localisée comme comparateur, les patients atteints de mélioïdose multifocale, bactériémique et disséminée étaient plus susceptibles de connaître une rechute. La participation d’organes individuels n’était pas associée au résultat

TableauFormeTélécharger la diapositiveFacteurs de risque de rechute et de réinfection après un premier épisode de mélioïdose chez les patientsTable View largeTélécharger les facteurs de risque de rechute et de réinfection après un premier épisode de mélioïdose chez les patientsDans une analyse des effets de chaque antibiotique parentéral, le choix du médicament n’a pas risque de table de rechute En outre, la durée du traitement intraveineux efficace classé comme ceftazidime, un médicament carbapenem, ou l’acide amoxycilline-clavulanic n’était pas liée au risque de récidive ultérieure

Tableau View largeTéléchargement de l’effet du traitement antimicrobien du premier épisode de mélioïdose sur le risque de rechute et de réinfection chez les patientsTable Agrandir l’imageTéléchargement du traitement antimicrobien du premier épisode de mélioïdose sur le risque de rechute et de réinfection chez les patientsLe premier schéma thérapeutique oral utilisé était associé au taux de rechute P & lt; mais pas de réinfection P = tableau Un graphique de Kaplan-Meier pour le temps de rechute a été construit pour comparer les différents schémas thérapeutiques oraux initiaux Figure La rechute n’était pas significativement différente entre les schémas médicamenteux et médicamenteux standard P =, par test de Wilcoxon, mais amoxicilline-clavulanique régimes acide et autres régimes à base de fluoroquinolone, doxycycline seule et TMP-SMZ seuls étaient associés à un risque accru de rechute L’acide amoxicilline-clavulanique était significativement associé à la rechute, comparé aux schémas thérapeutiques standard de médicaments et de médicaments P = et P = , respectivement, et il était négativement associé à la rechute, comparé au groupe contenant tous les autres régimes P = La durée du traitement par voie orale standard était très négativement associée au risque de risque de rechute,; P & lt ;; le rapport de risque a diminué de% pour chaque semaine d’augmentation de la durée du traitement par voie orale standard – traitement médicamenteux, traitement médicamenteux ou acide amoxicilline-acide clavulanique

Figure Vue détailléeTableau de Kaplan-Meier illustrant le délai de rechute associé aux premiers schémas posologiques de traitement antimicrobien administrés pour le traitement de la mélioïdose TMP-SMZ, triméthoprime-sulfaméthoxazoleFigure View largeTableau de SlideCaplan-Meier illustrant le délai de rechute associé aux premiers schémas posologiques de traitement antimicrobien administrés le traitement de la mélioïdose TMP-SMZ, triméthoprime-sulfaméthoxazoleToutes les variables ont été entrées et développées dans le tableau modèle multivarié Les patients qui avaient un résultat hémoculturique positif ou une distribution multifocale présentaient un risque plus élevé de rechute acide amoxicilline-clavulanique et un traitement oral «inefficace» Les régimes à base de fluoroquinolone et la doxycycline seule ont été associés à une rechute. L’effet de la durée du traitement oral standard a été évalué en stratifiant la durée du traitement en blocs avec des «augmentations mensuelles» de ⩽ semaines, & gt; aux semaines, & gt; aux semaines, & gt; à semaines, et & gt; semaines de semaines Chaque bloc de traitement de plus de semaines, comparativement aux blocs de traitement de ⩽ semaines, était fortement associé négativement à la rechute. Le risque de rechute n’était pas significativement différent entre chaque bloc de traitement. de rechute n’était pas linéaire, et le rapport de risque le plus faible était pour la durée du traitement de & gt; aux semaines

Vue de la table grandDownload slideDéterminants de la rechute dans le modèle final de risque proportionnel de CoxTable View largeTélécharger la diapositiveDéterminants de la rechute dans le modèle final de risque proportionnel de Cox

Figure View largeTélécharger la diapositive Estimation des rapports de risque et des barres verticales de CI pour la durée du traitement antimicrobien oral standard triméthoprime-sulfaméthoxazole [TMP-SMZ], doxycyline et chloramphénicol; TMP-SMZ et doxycyline; ou l’acide amoxycilline-clavulanique contre la rechute Une durée de ⩽ semaines a été utilisée comme comparateur pour d’autres durées de traitement, analysées en utilisant des blocs incrémentaux de semaines & gt; aux semaines, & gt; à semaines, et & gt; à semaines avec & gt; semaines Patients traités pour & gt; Les patients ayant présenté une rechute et les patients n’ayant pas présenté de rechute ont été exclus aux fins de la clarté de la figure. Il n’y avait pas de différence significative dans les résultats pour la comparaison des données lorsque le groupe & gt; -week était inclus ou excluait les données non montrées. ratios de risque et barres verticales de CI pour la durée du traitement antimicrobien oral standard triméthoprime-sulfaméthoxazole [TMP-SMZ], doxycyline et chloramphénicol; TMP-SMZ et doxycyline; ou l’acide amoxycilline-clavulanique contre la rechute Une durée de ⩽ semaines a été utilisée comme comparateur pour d’autres durées de traitement, analysées en utilisant des blocs incrémentaux de semaines & gt; aux semaines, & gt; à semaines, et & gt; à semaines avec & gt; semaines Patients traités pour & gt; Les patients ayant présenté une rechute et les patients n’ayant pas présenté de rechute ont été exclus aux fins de la clarté de la figure. Il n’y avait pas de différence significative dans les résultats pour la comparaison des données lorsque le groupe & gt; -week était inclus ou exclu les données non représentées. L’incidence de la réinfection dans cette population de l’étude après la survie d’un premier épisode de mélioïdose était des cas par, années-personnes% IC, – cas par années-personnes Ceci peut être une sous-estimation en raison de l’omission de cas de réinfection pour lesquels le génotypage d’échantillons appariés n’était pas possible, mais il est encore supérieur de plusieurs ordres de grandeur aux chiffres précédemment publiés pour la population générale dans cette province, cas par personne-année; % IC, – cas par personne-années Pour évaluer la possibilité de biais introduite par l’exclusion des patients ayant une infection récidivante qui ne disposaient pas d’isolements appariés de B pseudomallei, une nouvelle analyse a été effectuée pour comparer les résultats inclus ou censuré ce mois de groupe avant la récidive Il n’y avait pas de différence significative dans les résultats des groupes de rechute et de réinfection non montrés

Discussion

Les facteurs de risque associés à la rechute dans cette étude sont similaires à ceux de la littérature publiée [, -] La découverte que le traitement antimicrobien intraveineux n’était pas associé au risque de rechute contraste avec un précédent rapport d’un taux de récidive plus élevé après un médicament parentéral Cependant, nos résultats pour l’acide amoxicilline-clavulanique par voie parentérale doivent être interprétés avec prudence, car le taux d’utilisation de l’acide amoxicilline-clavulanique par voie intraveineuse était relativement faible. Notre recommandation actuelle-que parentérale le traitement doit être administré pendant au moins jours – reste inchangéLe choix et la durée du traitement antimicrobien oral sont les déterminants les plus importants de la rechute L’analyse de la durée optimale du traitement indique que le rapport le plus faible est associé à – des semaines de traitement buccal. qu’une durée de traitement de & lt; semaines ou & lt; semaines a été associée à la récidive Analyse des patients recevant un traitement par voie orale pour & gt; semaines peuvent avoir été confondues par la présence d’une plus grande proportion de patients dans ce groupe avec une maladie compliquée ou sévère associée à un risque plus élevé d’échec du traitement et de rechute. Nous continuons à proposer une durée minimale de traitement par voie orale de – être guidé par la progression clinique Cette étude fournit des preuves de l’efficacité de TMP-SMZ plus doxycyline pour la thérapie orale; cela est conforme à une étude antérieure qui indiquait que l’addition de chloramphénicol n’était pas nécessaire L’acide amoxycilline-clavulanique était associé à un risque accru de rechute, mais il reste une alternative pour les patients intolérants au traitement médicamenteux et continue d’être utilisé pour le traitement des enfants et des femmes enceintes en Thaïlande D’autres schémas, tels que les schémas à base de fluoroquinolone et la doxycycline seule, étaient associés à un risque élevé de rechute, ce qui n’est pas surprenant compte tenu de leur manque d’efficacité dans les études précédentes. Le nombre de patients qui ont commencé à recevoir un traitement oral avec TMP-SMZ seul était faible n = et sous-estimé pour l’analyse en tant que groupe autonome Pour des raisons pratiques, ces patients ont été regroupés en «autres schémas thérapeutiques». conclusions concernant l’efficacitéNotre définition de la maladie récurrente capturé patients qui ont été libérés & lt; semaines après avoir reçu le traitement d’un épisode primaire Ces patients s’étaient détériorés cliniquement après une réponse clinique, mais l’interprétation des résultats de culture positive dans de tels cas est une zone grise, car les résultats de culture peuvent rester positifs pour B pseudomallei pendant plusieurs semaines. Dans certains cas, la «rechute» peut refléter des fluctuations cliniques au cours du rétablissement de l’épisode primaire. Cette étude n’a pas permis d’identifier les facteurs de risque de réinfection; Le taux plus élevé de réinfection par rapport au taux d’infection primaire dans le nord-est de la Thaïlande indique que des facteurs de risque existent. Ils peuvent être liés à des facteurs spécifiques de l’hôte ou à des taux élevés. les activités à risque, y compris la profession Des études supplémentaires sont nécessaires pour élucider ces facteurs et déterminer si des stratégies préventives pourraient être mises en œuvre

Remerciements

Nous remercions le directeur de l’hôpital Sappasithiprasong, ainsi que le personnel médical et infirmier des services médicaux et ambulatoires Nous remercions le personnel du Wellcome Trust-Université d’Oxford-Université Mahidol Programme de recherche en médecine tropicale Nous sommes très reconnaissants à tous les employés qui ont participé à la patiente inscription aux études cliniques durant la période d’études Nous remercions également Nongluk Getchalarat, Benjamas Pensiri et Jintana Suwannapruk pour leur assistance technique. Soutien financier Le SJP est soutenu par un prix Wellcome Trust Career Development en médecine clinique tropicale. Cette étude faisait partie du Wellcome Trust- Programme de recherche en médecine tropicale de l’Université Mahidol-Oxford et financé par The Wellcome Trust Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit