Inefficacité de la prophylaxie par le triméthoprime-sulfaméthoxazole et l’importance des co-infections bactériennes et virales chez les enfants africains atteints de pneumonie à Pneumocystis carinii

Les enfants infectés par le VIH ont été évalués pour définir le fardeau de la pneumonie à Pneumocystis carinii et son interaction avec les pathogènes bactériens et viraux P carinii a été identifiée en% des épisodes de pneumonie chez les enfants infectés par le VIH âge médian, mois; intervalle, – mois La réception de la prophylaxie triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMX n’a ​​pas été associée à une réduction significative%; % d’intervalle de confiance [IC], -% à% en isolement de P carinii chez les enfants considérés comme ayant reçu une prophylaxie adéquate% d’enfants comparés aux enfants n’ayant jamais reçu de prophylaxie% d’enfants Cependant, les décès chez les enfants atteints de PCP La prophylaxie au TMP-SMX était nettement réduite%; % CI,% -% par rapport aux enfants qui ne prenaient pas de prophylaxie Une infection concomitante par P carinii a été observée chez des enfants infectés par le VIH, porteurs d’une bactériémie, d’un virus respiratoire isolé ou d’une espèce Mycobacterium isolés, respectivemen suivez ce lient

Le pneumocystis carinii est l’infection opportuniste la plus courante chez les enfants infectés par le VIH dans les pays développés ; Cependant, les données sur son importance chez les enfants infectés par le VIH en Afrique sont limitées Ceci est principalement la conséquence d’un manque de ressources dans les pays en développement pour diagnostiquer la pneumonie à P. carinii. ont été évalués comme ayant une sensibilité de% et une spécificité de% pour le diagnostic de PCP En utilisant une de ces techniques ou les deux, P carinii a été identifié chez% -% des enfants africains infectés par le VIH avec une pneumonie sévère. Les enfants infectés représentent% des enfants atteints de pneumonie sévère en Afrique du Sud , il est essentiel de définir les agents étiologiques responsables pour déterminer les régimes antibiotiques empiriques et donner la priorité au besoin de mesures prophylactiques.En outre, bien que les rapports de cas et les séries aient signalé ayant contribué à la morbidité et à la mortalité observées dans les pneumopathies virales et bactériennes communes , il y a eu évaluation prospective limitée de la fréquence de cette occurrence chez les enfants infectés par le VIH La présente étude visait à caractériser le fardeau de la PCP chez les enfants africains infectés par le VIH atteints de pneumonie sévère et à évaluer l ‘interaction entre le PCP et le VIH. pneumonie associée au virus

Matériaux et méthodes

Site d’étude

Une étude prospective a été menée de mars à octobre à l’hôpital Chris Hani-Baragwanath de Soweto, en Afrique du Sud. Le taux de séroprévalence VIH prénatale de cet hôpital et de ses cliniques associées était de [%], ce qui signifie Le plus jeune enfant admissible à la participation était âgé de plusieurs semaines et le plus âgé était âgé de plusieurs années. Selon la norme de soins locale, ni les mères ni leurs enfants ne reçoivent régulièrement de médicaments antirétroviraux pour le traitement de l’infection par le VIH. triméthoprime-sulfaméthoxazole La prophylaxie au TMP-SMX a été recommandée chez tous les enfants exposés au VIH âgés de ⩾ semaines ou dès que l’enfant a reçu un diagnostic d’infection par le VIH si la prophylaxie n’avait pas débuté. Le SIDA de la catégorie clinique B ou C TMP-SMX est fourni sous forme de formulation liquide et la posologie recommandée pour la prophylaxie est de mg / kg de PTM combiné avec mg / kg SMX administré quotidienne prophylaxie est disponible gratuitement auprès des hôpitaux publics ainsi que des cliniques de soins de santé primaires, et il est prescrit par un médecin ou une infirmière

Critère d’intégration

Les sujets faisaient partie d’une cohorte plus importante chez qui l’efficacité d’un vaccin antipneumococcique conjugué nonavalent était évaluée. Les enfants ont reçu les vaccins standard administrés dans le cadre du programme élargi de vaccination en Afrique du Sud: diphtérie-tétanos-coqueluche, polio oral trivalent, hépatite B et Haemophilus influenzae type b Hib vaccins conjugués, à l’âge de, et semaines, et le vaccin antirougeoleux, à l’âge de moisLes enfants ont été inclus dans l’étude s’ils étaient suspectés d’être infectés par le VIH et hospitalisés pour une pneumonie grave, qui a été diagnostiquée sur la base des critères cliniques de la tachypnée de l’Organisation mondiale de la Santé, ajustés en fonction de l’âge, ainsi que de la présence d’un rétrécissement de la paroi thoracique inférieure et / ou d’une récession intercostale chez les enfants malnutris – l’infection était la suivante: l’enfant avait déjà eu un diagnostic d’infection par le VIH, la mère était infectée par le VIH n, ou l’enfant avait ⩾ caractéristiques du Centre de contrôle et de prévention des maladies CDC catégorie A critères cliniques pour l’infection par le VIH ou remplies critères CDC catégorie B ou C

Critère d’exclusion

Les enfants qui P carinii a été isolé ⩽ mois après l’admission à l’hôpital pour un épisode de PCP ont été exclus de l’analyse en raison de la possibilité qu’ils ont eu l’excrétion résiduelle de P carinii excrétion asymptomatique continue de P carinii a été observée dans deux trois tiers des adultes infectés par le VIH un mois après la fin du traitement pour PCP

Enquêtes

Les enfants ont été examinés ⩽ h après l’admission à l’hôpital Les tests effectués pour les enfants inscrits à l’étude comprenaient les tests suivants: Tests sanguins Le dépistage de l’infection par le VIH a été réalisé à l’aide de tests ELISA de troisième génération. test [Murex Diagnostics] Le statut VIH a été confirmé à l’aide d’un prototype de test ADN-PCR-VIH de type HIV-Amplicor, version; Roche Diagnostics chez les enfants âgés de & lt; mois avec un test réactif VIH-ELISA, ainsi que chez les enfants chez lesquels les résultats du test VIH-ELISA étaient négatifs mais qui présentaient des stigmates cliniques évocateurs de la catégorie clinique B ou C SIDA. Coulter STKR, détermination du niveau de protéine C-réactive quantitatif Boehringer Mannheim Hitachi Automated Analyzer, et système de détection microbienne BacT / Alert de culture de sang; Organon Teknika Mycobacterium évaluation Les lavages gastriques pour l’étude des espèces de Mycobacterium ont été demandés à la discrétion du médecin traitant et ont été évalués en utilisant la méthode Bactec couplée à un test d’amplification PCR et une culture conventionnelle utilisant une gélose Lowenstein-Jensen décrite ailleurs. Identification des virus respiratoires Les infections virales respiratoires ont été évaluées à l’aide d’anticorps monoclonaux fluorescents de souris Chemicon International pour le virus respiratoire syncytial, le virus grippal A / B, le virus parainfluenza et l’adénovirus, comme décrit ailleurs. pour l’évaluation de P carinii , suivie d’un échantillonnage NPA; Les échantillons ont ensuite été mélangés. Le résultat du test a été considéré comme positif si des kystes typiques caractéristiques de la morphologie de P carinii ont été observés. à un grossissement de × par microscopie à fond noir Radiographies thoraciques Les radiographies thoraciques ont été archivées par balayage numérique des films analogiques à l’aide d’un numériseur à film VXR Vidar Systems Les radiographies pulmonaires ont été analysées pour la présence d’air homogène de consolidation alvéolaire infiltrats spatiaux, infiltrats interstitiels et hyperinflation par un radiologue aveugle au statut d’infection par le VIH de l’enfant ainsi qu’à des pathogènes isolésP carinii: prophylaxie et définitions du traitement La prophylaxie par PCP a été catégorisée comme suit: « adéquate », si l’enfant était recevoir TMP-SMX pour ⩾ mois ⩾ fois par semaine; « Inadéquat », si l’enfant avait fait défaut de prophylaxie pendant – semaines, n’a pas pris de prophylaxie régulièrement & lt; fois par semaine, ou avait reçu une prophylaxie pour & lt; mois; et « pas de prophylaxie », si l’enfant avait manqué à l’utilisation de la prophylaxie TMP-SMX pour & gt; semaines ou n’a jamais reçu de prophylaxie TMP-SMX. L’examen de la prophylaxie TMP-SMX a été déterminé par une révision de la fiche de santé de l’enfant conservée par le parent. Les médicaments administrés à l’enfant dans une clinique ou un hôpital ont été enregistrés sur De plus, le parent a été interviewé pour savoir si la prophylaxie était administrée. Le traitement a été classé comme «adéquat» s’il était enregistré que TMP-SMX était prescrit au moins à – mg de TMP-SMX par kilogramme de poids corporel par jour ou si l’enfant recevait une dose appropriée de TMP-SMX mais était décédé avant la fin du traitement, le traitement était considéré comme «inadéquat» si une dose sous-optimale était utilisée et / ou si & lt; Les enfants chez qui seule la dose prophylactique de TMP-SMX a été maintenue ont été classés comme tels, alors que les enfants qui n’ont pas reçu de médicament ayant une activité contre P carinii ont été classés comme étant  » non traitées « Seules des doses orales de TMP-SMX ont été administrées Toutes les décisions de traitement étaient à la discrétion du médecin traitant, y compris les décisions prises après la publication des résultats de l’enquête.

Analyses statistiques

Les données ont été analysées en utilisant EpiInfo, version c CDC Les variables continues ont été exprimées en moyennes ± ET ou en médianes et gammes. Elles ont été comparées en utilisant le test t de Student ou le test de Kruskal Wallis H pour des résultats paramétriques et non paramétriques Test corrigé de Yates ou test exact de Fisher si la valeur de cellule attendue était & lt ;, et risques relatifs RR et% ICs calculés le cas échéant L’efficacité de la prophylaxie et des CI associés a été évaluée à l’aide de la fonction de calcul cas-témoin inégalée P ⩽ être statistiquement significatif

Considérations éthiques

L’autorisation éthique pour l’étude a été obtenue auprès du Comité de recherche sur les sujets humains à l’Université de Witwatersrand, et un consentement écrit éclairé pour l’inclusion dans l’étude a été obtenu auprès des parents des enfants

Résultats

Un total d’épisodes de pneumonie ont été enregistrés chez les enfants inscrits Trente-sept épisodes de pneumonie ont été exclus; de ces épisodes sont survenus chez des enfants non infectés par le VIH, y compris des enfants présentant des signes sérologiques d’exposition au VIH, des enfants pour lesquels le test VIH n’a pas été effectué et des enfants chez lesquels P carinii a été isolé ⩽ mois après un épisode précédent de PCPEtiologie de pneumonie P carinii a été isolé en% des épisodes de pneumonie, survenus chez des enfants infectés par le VIH. Deux enfants ont eu des épisodes et un enfant a eu des épisodes de PCP qui ont été espacés & gt; mois à part Les enfants atteints de PCP étaient plus jeunes que les enfants chez lesquels P carinii n’était pas isolé, et le PCP était plus fréquent chez les jeunes enfants, & lt; mois; % que chez les enfants plus âgés%; En outre, la PCP a été identifiée chez les enfants hospitalisés pour la première fois avec une pneumonie et c’était la maladie définissant le SIDA chez% des enfants. Inversement, la pneumonie bactériémique était plus fréquente chez les enfants plus âgés que chez les jeunes enfants, alors que les isolé avec une fréquence similaire parmi les groupes d’âge des enfants

Table View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des enfants hospitalisés infectés par le VIH avec et sans pneumonie à Pneumocystis carinii PCPTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des enfants hospitalisés infectés par le VIH avec et sans pneumonie à Pneumocystis carinii PCP

Tableau View largeTélécharger la diapositiveComparaison des résultats pour les enfants infectés par le VIH âgés de & lt; mois jeunes nourrissons par rapport à des enfants plus âgés infectés par le VIH qui ont été hospitalisés en raison d ‘une pneumonie sévèreTable Agrandir la photoTélécharger la diapositive Comparaison des résultats pour les enfants infectés par le VIH âgés de & lt; Enfants traités par prophylaxie TMP-SMX Un tiers des enfants atteints de PCP auraient reçu un traitement prophylactique au TMP-SMX, y compris% des enfants qui recevaient une prophylaxie avec le pourcentage d’enfants chez lesquels P carinii n’était pas isolé et qui recevaient une prophylaxie adéquate P = Aucune différence n’a été observée dans l’isolement de P carinii chez les enfants dont la prophylaxie TMP-SMX [%] était adéquate chez ceux qui ne recevaient pas la prophylaxie TMP-SMX [%] des enfants, avec l’efficacité de la prophylaxie TMP-SMX contre PCP étant%% CI, – à; P = Des résultats similaires ont été observés lorsque des enfants qui recevaient une prophylaxie TMP-SMX adéquate ont été comparés à des enfants qui avaient reçu une efficacité prophylactique nulle ou insuffisante,%; % CI, -% à%; P =, ainsi que lorsque les enfants qui avaient reçu une prophylaxie TMP-SMX ont été comparés avec des enfants qui avaient soit une prophylaxie par défaut pour & gt; mois ou n’a jamais reçu d’efficacité prophylactique,%; % IC, -% à% L’efficacité de la prophylaxie TMP-SMX par rapport à l’absence de prophylaxie était de% IC, -% à% chez les nourrissons et% IC, -% à% chez les enfants plus âgés seuls les enfants ayant reçu une prophylaxie adéquate ont été comparés à ceux qui n’avaient reçu aucune prophylaxie Signes cliniques et investigations La malnutrition sévère était courante [%] chez les enfants; cependant, il n’y avait aucune différence clinique observée entre les enfants avec et sans table de PCP L’isolement simultané de P carinii était commun dans les enfants avec la bactériémie [%] de, les isolats viraux respiratoires [%] de, et les isolats de Mycobacterium [%] de; Le profil des infiltrats pulmonaires sur les radiographies thoraciques n’a pas permis de distinguer les enfants atteints de PCP de ceux sans table PCP, et il n’y avait aucune différence entre les groupes en ce qui concerne la présence d’hyperinflation [%] ou d’infiltrats réticulonodulaires [%] de

Table View largeTélécharger les résultats des examens de laboratoire pour les enfants infectés par le VIH avec et sans pneumonie à Pneumocystis carinii PCPTable View largeDisque de téléchargementFindings of laboratory investigations pour les enfants infectés par le VIH avec et sans pneumonie à Pneumocystis carinii PCPTreatment et issue Un enfant qui a été congédié prématurément à la demande Les données concernant le traitement n’étaient pas disponibles pour un enfant supplémentaire Trois quarts des cas restants ont été traités empiriquement avec un traitement PCP approprié Six pour cent des enfants ayant reçu le TMP-SMX ont développé une éruption cutanée, y compris un épisode d’érythème multiforme Oral prednisone a été fourni à% des enfants avec PCPCenfants qui sont morts étaient plus jeunes que ceux qui ont survécu à la fois pour les enfants qui avaient une table PCP et pour les enfants chez lesquels P carinii n’était pas isolé vs mois [intervalle, – mois]; P = Parmi les enfants atteints de PCP, les jeunes enfants avaient un taux de mortalité plus élevé que les enfants plus âgés RR; % CI, -; tableau, qui était également vrai pour les enfants chez lesquels P carinii n’était pas isolé RR; % CI, -; table

Comparaison des enfants infectés par le VIH hospitalisés pour une pneumonie à Pneumocystis carinii décédés par rapport à ceux qui ont survécuTable View largeTélécharge Comparaison des enfants infectés par le VIH hospitalisés pour une pneumonie à Pneumocystis carinii décédés par rapport à ceux qui ont survécu Bien que cela ne soit pas efficace la prévention de la PCP chez les enfants chez lesquels P carinii était isolé, une prophylaxie TMP-SMX adéquate était associée à un taux de mortalité réduit%; % CI,% -%; P & lt; – en comparaison avec les enfants qui n’avaient jamais reçu de table de prophylaxie TMP-SMX Cette différence n’était pas significative lorsqu’elle était analysée indépendamment pour l’efficacité du jeune enfant,%; % IC, -% à% d’efficacité des enfants plus âgés,%; % CI, -% à% Parmi les enfants atteints de PCP, un traitement adéquat avec TMP-SMX n’a ​​pas affecté le tableau de résultats Parmi les enfants atteints de PCP qui n’ont pas été traités de manière adéquate avec TMP-SMX, les enfants recevaient des doses suboptimales de TMP-SMX ou seulement TMP dans les cas, en raison d’une réaction indésirable au TMP-SMX, dont% est décédé, et un autre enfant décédé qui n’a pas reçu d’antimicrobien avec une activité contre la prophylaxie au TMP-SMX de P carinii parmi les les enfants de la prophylaxie, les enfants prophylactiques inadéquats, et les enfants non prophylactiques; Tous ces enfants ont survécu Des enfants restants, tous décédés, les enfants n’avaient pas reçu de prophylaxie TMP-SMX et avaient reçu une prophylaxie inadéquate Comme l’a déterminé la surveillance à l’hôpital durant la période d’étude, le pourcentage d’enfants atteints de PCP est mort médian mois après leur premier épisode de PCP, et% d’enfants chez lesquels P carinii n’était pas isolé est décédé P = Il y avait une tendance à une augmentation de la mortalité chez les enfants atteints de bactériémie qui avaient une PCP concomitante par rapport aux enfants qui présentaient une bactériémie et chez qui P carinii n’était pas isolé [%] de; P = Il n’y avait pas une telle différence chez les enfants avec des infections virales respiratoires qui avaient et qui n’avaient pas de PCP [%] simultanée de; P =

Discussion

La présente étude confirme que P carinii est la cause la plus importante de pneumonie chez les enfants africains infectés par le VIH et souligne l ‘inefficacité du programme actuel de prophylaxie TMP – SMX pour la prévention du PCP chez les enfants hospitalisés pour pneumonie grave. La prophylaxie SMX était cependant associée à un meilleur pronostic chez les enfants atteints de PCP. Le taux de mortalité des enfants infectés par le VIH avec PCP était similaire à celui des pays développés mais inférieur à celui du Malawi . Parce que l’accès aux stéroïdes dans notre région est plus facile Bien que l’utilisation de stéroïdes n’ait pas affecté la mortalité chez les enfants atteints de PCP dans notre étude, le résultat aurait pu être différent si les la ventilation était disponible Certains enfants avec PCP ont survécu, malgré avoir reçu soit un traitement inadéquat [%] des enfants ou aucun traitement [%] des enfants, qui a été rapporté ailleurs chez les adultes infectés par le VIH L’isolement des kystes de P carinii est rare chez les individus immunodéprimés asymptomatiques , mais on ne peut exclure l’excrétion coïncidente de ces kystes chez ces enfants . chez les enfants recevant une prophylaxie TMP-SMX peut ne pas avoir la même signification que pour les enfants qui ne reçoivent pas de prophylaxie Ceci peut également expliquer l’issue favorable de la PCP chez les enfants chez qui la prophylaxie a apparemment échoué. Notre étude présente un certain nombre de limitations le taux élevé d’échecs TMP-SMX observés Parmi ces limites, l’observance prophylactique a été déterminée sur la base d’un examen des dossiers et des déclarations parentales mais n’a pas été objectivement évaluée par des tests de présence antimicrobienne. En outre, sensibilité et spécificité des techniques utilisées pour le diagnostic de PCP peut être inférieur à l’examen de lavage bronchoalvéolaire spe En dépit de ces limites, la faible proportion d’enfants infectés par le VIH et sous prophylaxie TMP-SMX associée à la probabilité que la mauvaise observance soit la cause principale de l’échec de la prophylaxie, indique qu’une réévaluation Le programme actuel de prophylaxie doit être envisagé. L’intégration de la prophylaxie TMP-SMX dans le programme élargi de vaccination peut contribuer à améliorer l’observance prophylactique et viser le groupe d’âge des enfants les plus à risque de développer et de mourir. PCP D’autres explications possibles de l’absence de prophylaxie TMP-SMX incluent que les enfants chez qui la prophylaxie a échoué étaient sévèrement immunodéprimés et, plus préoccupant, il peut y avoir eu des souches de P carinii avec une sensibilité réduite à l’infection TMP-SMX avec des souches P carinii avec Une sensibilité réduite aux sulfamides a été signalée ailleurs chez les adultes infectés par le VIH. La découverte selon laquelle les enfants chez qui la prophylaxie TMP-SMX a échoué a répondu favorablement aux doses thérapeutiques de TMP-SMX pourrait être conforme aux résultats observés chez les individus observés dans une autre étude , qui ont répondu à une prophylaxie à base de sulfa-sulfone. favorablement au traitement avec TMP-SMX en dépit d’être infecté avec des souches de P carinii qui avaient une sensibilité réduite aux sulfamides Notre rapport qualifie également les observations précédentes de la complexité de la pneumonie et quantifie l’ampleur de la survenue d’infections bactériennes et virales mixtes chez les enfants atteints de PCP. L’étiologie de la pneumonie chez les enfants infectés par le VIH est compliquée, et il est difficile d’attribuer la morbidité et la mortalité aux pathogènes individuels [,,] Bien que notre évaluation de l’étiologie de la pneumonie soit raisonnablement complète, parce que nous n’avons pas étudié la pneumonie à cytomégalovirus et d’autres pathogènes possibles et parce que le sang Étant donné que nous n’avons pas effectué d’aspiration pulmonaire ou de biopsie pulmonaire et que les échantillons de lavage broncho-alvéolaire n’étaient pas disponibles, ces limitations étaient inévitables. La proportion d’enfants ayant eu une pneumonie bactériémique était inférieure à 50%. [peut-être à cause de l’introduction du vaccin conjugué Hib et parce que certains enfants avaient peut-être reçu le vaccin conjugué contre le pneumocoque] En conclusion, il existe encore des problèmes de recherche en suspens liés au P carinii en Afrique subsaharienne. Afrique Elles comprennent la détermination des programmes optimaux pour la prophylaxie TMP-SMX ainsi que la détermination plus efficace des raisons de l’échec de la prophylaxie TMP-SMX dans la prévention de la PCP chez les enfants africains infectés par le VIH.

Remerciements

Nous remercions le personnel médical et infirmier de l’hôpital Chris Hani-Baragwanath de Soweto, en Afrique du Sud, qui a participé aux soins des enfants inscrits, et le département de physiothérapie, pour l’aide à la collecte des expectorations induites. Remerciements à tous les enfants et à leurs parents Pour avoir participé à notre étude, le Dr Haroon Saloojee est reconnu pour ses suggestions et son examen critique du manuscrit