Infections des voies urinaires: stratégies de gestion actuelles et émergentes

La cystite aiguë est l’une des infections bactériennes les plus courantes et est responsable d’une morbidité importante et de coûts médicaux élevés aux États-Unis et dans le monde. Bien que généralement considérée comme autolimitative et facilement traitée avec des antibiotiques, les infections urinaires sont souvent incomplètes La complexité biologique de ces infections, associée à une augmentation spectaculaire des agents pathogènes résistants aux antibiotiques, souligne la nécessité de trouver une alternative aux antibiotiques. thérapies Dans cette revue, nous examinons les stratégies de prise en charge actuelles des infections urinaires, ainsi que les traitements émergents, y compris les nouveaux composés qui bloquent les interactions bactériennes avec l’urothélium et les vaccins axés sur la prévention des infections aiguës et récurrentes

UPEC, résistance aux antibiotiques, vaccin, cystite, infection urinaire UTIA récurrente UTI est définie comme une infiltration microbienne du tractus urinaire autrement stérile et est l’une des infections bactériennes les plus courantes dans le monde UTI infections des urèthres de l’urètre, cystite de la vessie, uretères urétérite, et pyélonéphrite rénale On estime à plus d’un million le nombre annuel d’infections urinaires aux États-Unis, dont beaucoup entraînent une consultation chez un médecin Presque tous les patients ayant une infection urinaire sont traités par antibiotiques, environ un patient nécessitant une hospitalisation Le coût annuel du traitement des infections urinaires aux États-Unis est estimé à milliards de dollars , une valeur aggravée par la fréquence des infections récurrentes Dans cette revue, nous discutons de l’épidémiologie des infections urinaires aiguës et récurrentes, détaillons les stratégies de gestion actuelles et explorons les thérapeutiques émergentes.

ÉPIDÉMIOLOGIE DES UTI

Les infections urinaires sont les infections bactériennes les plus fréquentes en ambulatoire: les femmes développent une infection urinaire nécessitant un traitement antibiotique en fonction de leur âge et% ressentent au moins une infection urinaire durant leur vie . L’incidence de la cystite est significativement plus élevée chez les femmes que chez les hommes. résultat de différences anatomiques Spécifiquement, l’urètre femelle plus court peut faciliter le transit bactérien de l’ouverture urétrale à la vessie La colonisation de l’introït vaginal par les pathogènes gastro-intestinaux peut également augmenter la probabilité d’infiltration urinaire Autres facteurs miction, et anatomie structurelle aberrante prédisposent également les individus aux infections urinaires Autres facteurs de risque incluent antécédents d’infections urinaires, rapports vaginaux au cours des dernières semaines, utilisation de contraceptifs avec spermicide, faibles niveaux d’œstrogènes vaginaux , et antécédents génétiques détaillés dans Alors qu’un certain nombre de comorbidités augmentent la susceptibilité à l’UT I, la majorité des infections urinaires surviennent chez des femmes en bonne santé La cause bactérienne la plus fréquente d’infections urinaires acquises dans la communauté est l’ESEC uropathogène Escherichia coli, représentant>% des infections Ces bactéries habitent le tractus intestinal inférieur des vertébrés à sang chaud où elles conduisent une existence apparemment inoffensive jusqu’à ce qu’ils aient accès à une niche, comme les voies urinaires, où ils peuvent causer des maladies. D’autres agents pathogènes couramment associés aux infections urinaires non compliquées incluent Staphylococcus saprophyticus, Klebsiella, Proteus mirabilis et Enterococcus faecalis L’un des plus inquiétants. L’augmentation des souches résistantes aux antibiotiques Un exemple particulièrement troublant est l’augmentation de l’incidence des souches de type ST de l’UPEC dans le monde. Ces souches présentent souvent des niveaux élevés de résistance à de multiples infections bactériennes. antibiotiques et ont subi une dispersion intercontinentale rapide au cours de la dernière décennie [ ] Les souches ST sont une cause de plus en plus fréquente d’infections urinaires acquises dans la communauté, stimulant les efforts pour mieux identifier et traiter ces pathogènes résilients Les facteurs responsables de la propagation mondiale des souches ST sont incomplètement compris, mais comprennent probablement l’acquisition de gènes de résistance aux antibiotiques. Ces caractéristiques peuvent donner aux souches ST un avantage compétitif dans les environnements hôtes, augmentant ainsi la probabilité de leur dissémination au sein et entre les individus.

UTIULATIONS RECURRENTES ET RESERVOIRS BACTERIENS INTRACELLULAIRES

Le fardeau des infections urinaires est aggravé par leur taux élevé de récurrence Les infections urinaires récidivantes – définies comme des infections non compliquées au cours d’une période de temps ou des infections au cours d’une année – provoquent une énorme morbidité et sont frustrantes pour les patients et les médecins. des antibiotiques qui semblent effacer l’infection déterminée par des cultures d’urine négatives, la probabilité qu’un patient développera une deuxième infection urinaire en quelques mois est de%, avec une chance de récurrence sur une période de plus de deux mois. la récidive représente une inoculation indépendante du tractus urinaire Cependant, ce modèle n’explique pas de façon satisfaisante beaucoup de%, par certaines estimations, les épisodes de rUTI dans lesquels les souches bactériennes responsables à la fois de l’infection initiale et de la récidive sont génétiquement identiques. récidive implique l’établissement de réservoirs bactériens intracellulaires protégés dans le muqueuse de la vessie Figure

geDownload slideEvents qui favorisent l’établissement et la récidive de l’infection des voies urinaires UTI Lors d’une infection urinaire, Escherichia coli uropathogène UPEC; Après l’invasion, l’UPEC est soit renvoyée vers la lumière, soit transportée dans des compartiments endosomiques tardifs. Perturbation de ces compartiments et entrée subséquente de l’UPEC dans le cytosol de l’hôte. permet la croissance bactérienne intracellulaire rapide et le développement de la communauté bactérienne intracellulaire. Pendant ces événements, UPEC peut acquérir des morphologies alternatives, y compris la formation de longues cellules filamenteuses qui sont résistantes aux défenses de l’hôte telles que les neutrophiles. L’infection peut déclencher l’exfoliation des cellules vésicales. L’efflux d’UPEC des cellules de la vessie hôte, y compris celles qui subissent une exfoliation, facilite la dissémination des pathogènes dans et entre les hôtes UPEC qui reste lié dans les compartiments endosomes tardifs dans l’urothélium peut établir une longue durée de vie. réservoirs quiescents intracellulaires t La réapparition des UPEC à partir de ces réservoirs peut initier des infections récurrentes. Abréviation: IBC, communauté bactérienne intracellulaire. Voir grandDownload slideEvents qui favorisent l’établissement et la récidive d’infections urinaires UTI UTI, Escherichia coli uropathogène UPEC; Après l’invasion, l’UPEC est soit renvoyée vers la lumière, soit transportée dans des compartiments endosomiques tardifs. Perturbation de ces compartiments et entrée subséquente de l’UPEC dans le cytosol de l’hôte. permet la croissance bactérienne intracellulaire rapide et le développement de la communauté bactérienne intracellulaire. Pendant ces événements, UPEC peut acquérir des morphologies alternatives, y compris la formation de longues cellules filamenteuses qui sont résistantes aux défenses de l’hôte telles que les neutrophiles. L’infection peut déclencher l’exfoliation des cellules vésicales. L’efflux d’UPEC des cellules de la vessie hôte, y compris celles qui subissent une exfoliation, facilite la dissémination des pathogènes dans et entre les hôtes UPEC qui reste lié dans les compartiments endosomes tardifs dans l’urothélium peut établir une longue durée de vie. réservoirs quiescents intracellulaires t La réapparition des UPEC dans ces réservoirs peut déclencher des infections récurrentes plexus. Abréviation: IBC, la communauté bactérienne intracellulaireUPEC peut envahir les cellules épithéliales hôtes, y compris les cellules parapluie superficielles différentiées Dans les cellules superficielles de la vessie, l’UPEC peut pénétrer dans le cytosol de l’hôte et se multiplier rapidement, formant un assemblage ressemblant à un biofilm connu sous le nom de communauté bactérienne intracellulaire IBC le développement des GRV peut améliorer la capacité de l’UPEC à s’établir dans les voies urinaires, accumulant un grand nombre de bactéries alors qu’elles sont isolées du flux d’urine et l’afflux de cellules inflammatoires et de molécules antibactériennes. Les GRV ne sont cependant pas de longue durée. finira par se disperser ou se disséminer avec les cellules hôtes infectées Inde Les efflux d’UPEC à l’intérieur des GRV, ainsi que l’exfoliation éventuelle des cellules superficielles infectées, peuvent potentialiser la dissémination des cellules hôtes. UPEC à la fois dans les voies urinaires et entre les hôtesPlutôt que de former un IBC, UPEC peut entrer dans un état dormant dans les cellules épithéliales hôtes après le trafic dans des compartiments membranaires qui s’enchevêtrent dans les filaments d’actine hôte La nature quiescente et la localisation intracellulaire de ces bactéries Les modèles expérimentaux indiquent que ces réservoirs UPEC intracellulaires quiescents peuvent persister pendant de longues périodes en l’absence de symptômes cliniques manifestes, même avec l’utilisation de traitements antibiotiques qui stérilisent de manière efficace les bactéries résistantes à la plupart des antibiotiques et les neutrophiles infiltrés. l’urine Signaux environnementaux, tels que la réorganisation de l’acte dans les filaments qui se produisent lorsque les cellules de la vessie subissent une différenciation terminale, peuvent déclencher la croissance résurgente de l’UPEC, ce qui entraîne le développement et la dispersion des GRV et la réintroduction des symptômes cliniques Selon ce modèle, rUTIs peuvent être plus précisément définis comme des infections recrudescentes. les problèmes soulignent le besoin de stratégies thérapeutiques ciblant efficacement les stades actifs et dormants de l’infection urinaire

GESTION ACTUELLE DES UTI

Le diagnostic initial de cystite aiguë non compliquée est généralement basé sur les antécédents médicaux du patient, tenant compte des problèmes de santé individuels et familiaux, de l’activité sexuelle et des symptômes courants. Les indicateurs courants de cystite aiguë comprennent l’urgence urinaire et la fréquence, la douleur lors d’une dysurie, l’inconfort abdominal, urine trouble ou foncée Le diagnostic des patients présentant ces symptômes classiques peut être confirmé par une analyse d’urine montrant la présence de globules rouges, de taux élevés de nitrite et d’esterase leucocytaire dans l’urine. Bien que les antécédents médicaux et urinaires soient suffisants pour diagnostiquer la plupart des IU non compliquées L’étalon-or pour le diagnostic de la cystite aiguë comprend une culture d’urine bactériologique avec identification de l’agent causal et des tests de sensibilité aux antimicrobiens En utilisant une urine fraîche et médiane, la confirmation clinique d’une infection urinaire non compliquée est classiquement définie comme ≥ unités formant colonies CFU / mL d’urine Cependant, cette définition a récemment y a été modifié sur la base des observations que de nombreux uropathogènes sont capables de provoquer une pathologie clinique dans les voies urinaires même avec de faibles taux de bactériurie Par conséquent, aussi peu que UFC / mL d’urine, en présence de symptômes apparents d’UTI, est maintenant considéré comme suffisant. diagnostic de la cystite aiguë Les traitements actuellement recommandés pour la cystite aiguë non compliquée sont décrits dans le tableau

Tableau Options de traitement communes pour le mécanisme antibiotique de la cystite non compliqué Notes de dosage Nitrofurantoin

monohydrate / macrocristaux Inhibe les protéines, l’ADN, l’ARN et la synthèse de la paroi cellulaire par voie orale, deux fois par jour

Pour les faibles taux de résistance et le risque d’effets secondaires indésirables Efficacité similaire par rapport à un régime -d de triméthoprime-sulfaméthoxazole Triméthoprime-

sulfaméthoxazole Inhibe la synthèse des acides nucléiques par inhibition de la synthèse du folate mg / mg comprimé double force, deux fois par jour pour d Utilisé uniquement lorsque les taux de résistance locaux n’excèdent pas% et chez les patients sans allergènes sulfamidés Fosfomycine trométamol Bloque la synthèse des parois cellulaires par inactivation enolpyruvyl transferase g en une seule dose Résistance minimale et risque de dommages collatéraux Efficacité inférieure par rapport aux autres schémas Pivmécillinam Perturbe la synthèse de la paroi cellulaire en inhibant la formation de réticulations de peptidoglycanes mg, une fois par jour pendant – d faibles taux de résistance et risque d’effets secondaires indésirables Non disponible en Amérique du Nord Antibiothérapie Mécanisme Posologie Nitrofurantoïne

monohydrate / macrocristaux Inhibe les protéines, l’ADN, l’ARN et la synthèse de la paroi cellulaire par voie orale, deux fois par jour

Pour les faibles taux de résistance et le risque d’effets secondaires indésirables Efficacité similaire par rapport à un régime -d de triméthoprime-sulfaméthoxazole Triméthoprime-

sulfaméthoxazole Inhibe la synthèse des acides nucléiques par inhibition de la synthèse du folate mg / mg comprimé double force, deux fois par jour pour d Utilisé uniquement lorsque les taux de résistance locaux n’excèdent pas% et chez les patients sans allergènes sulfamidés Fosfomycine trométamol Bloque la synthèse des parois cellulaires par inactivation enolpyruvyl transferase g en une seule dose Résistance minimale et risque de dommages collatéraux Efficacité inférieure par rapport aux autres schémas Pivmécillinam Perturbe la synthèse de la paroi cellulaire en inhibant la formation de réticulations de peptidoglycanes mg, une fois par jour pendant – d faibles taux de résistance et risque d’effets secondaires indésirables Les fluoroquinolones telles que la ciprofloxacine sont très efficaces et peuvent être administrées si aucun des antimicrobiens recommandés ne peut être utilisé. Cependant, les antibiotiques doivent être choisis en fonction des antécédents d’allergie et de compliance, de la résistance locale, de la disponibilité des médicaments et des coûts. , les taux de résistance à ces médicaments sont sur le augmenter et il est recommandé qu’ils soient réservés pour d’autres conditions que les antibiotiques β-lactamines de cystite aiguë, tels que l’amoxicilline, le cefdinir, le cefaclor ou la cefpodoximine, des schémas de traitement in-day peuvent être donnés quand d’autres agents recommandés ne peuvent pas être utilisés. Les antibiotiques β-lactamines ont une efficacité inférieure et un taux de résistance plus élevé, en particulier dans les souches ST L’ampicilline ne doit pas être utilisée car elle présente une efficacité relativement médiocre dans le traitement des infections urinaires et les taux de résistance à l’ampicilline sont généralement élevés.

Traitement de rUTI

Pour les femmes qui souffrent de rUTI, une prophylaxie antibiotique à faible dose telle que la nitrofurantoïne mg par jour, la céphalexine mg par jour ou le triméthoprime-sulfaméthoxazole mg / mg par jour peut apporter un soulagement symptomatique et une protection contre les infections subséquentes. , un seul antibiotique prophylactique post-coïtal peut être efficace pour prévenir les infections Les antibiotiques auto-initiés sont également utiles pour les femmes ayant des infections récurrentes fréquentes Après s’être diagnostiqués sur la base de symptômes et / ou d’une bandelette urinaire, ils peuvent commencer un consulter un médecin La prévalence croissante d’uropathogènes résistants aux antibiotiques est susceptible de limiter l’efficacité de notre arsenal antibiotique actuel. Par exemple, les personnes souffrant d’infections urinaires graves récidivantes ou chroniques dues à des souches ST produisant des BLSE peuvent bénéficier grandement des carbapénèmes tels que comme ertapenem , mais ces antibiotiques sont considérés comme l’une de nos dernières lignes de défense et L’émergence en cours de souches résistantes aux antibiotiques, en conjonction avec la fréquence élevée des IUTR, souligne la nécessité d’une meilleure compréhension de ces infections et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

THÉRAPIES ÉMERGENTES

Comme noté ci-dessus, on pense que beaucoup de rUTIs proviennent de la capacité des bactéries à attacher et envahir la muqueuse de la vessie, où ils peuvent former des réservoirs intracellulaires protégés contre les antibiotiques et les défenses de l’hôte. bactérie à l’urothélium et empêchant ainsi l’établissement de réservoirs gênants Les types pili ou fimbriae, qui sont des structures adhésives multiprotéiniques codées par pratiquement tous les isolats d’UPEC, sont généralement indispensables à la colonisation des voies urinaires La protéine adhésine FimH, localisée à l’extrémité distale de chaque type de pilus, lie les résidus de mannose sur les récepteurs de la glycoprotéine hôte et permet à UPEC d’adhérer et d’envahir les cellules de la vessie hôte Les pili de type favorisent également la formation de biofilms et le développement de GRV. potentiel thérapeutique d’inhiber l’assemblage ou la fonction de ces organites adhésifs a reçu a eu une attention considérable

Pilicides et mannosides

L’assemblage de type pili se fait par la voie chaperon-huissier, en s’appuyant sur le chaperon périplasmique FimC pour la stabilisation, le repliement, le transport et l’assemblage des sous-unités pili Petites molécules synthétiques appelées pilicides, destinées à cibler les chaperons périplasmiques interférer avec l’assemblage des pili, fournir une approche attrayante pour bloquer l’adhérence bactérienne et la formation du réservoir In vitro, les pilicides inhibent efficacement la biogenèse des pili, réduisant l’adhérence des UPEC aux cellules épithéliales de la vessie ainsi que la formation de biofilms pili-dépendants. Des chercheurs ont également spécifiquement ciblé l’adhésine FimH en utilisant des analogues de récepteurs solubles, ou mannosides, qui agissent comme des antiadhésifs. Ces molécules lient FimH et l’empêchent d’interagir avec les récepteurs de l’hôte Récemment, des dérivés de mannoside disponibles par voie orale ont été développé qui montrent une grande promesse comme therapeu tics Dans un modèle murin UTI, ces agents agissent prophylactiquement, empêchant l’invasion bactérienne dans le tissu vésical Ils peuvent également être utilisés pour traiter les infections établies et associées au cathéter, agissant en synergie avec des traitements antibiotiques standard pour réduire les titres d’UPEC dans l’urine. Les deux mannosides et les pilicides ont un potentiel intéressant en tant que thérapies futures pour le traitement de la cystite non compliquée et rUTI, et les deux types de réactifs peuvent aider à contourner la marée montante des organismes résistants aux antibiotiques Cependant, une préoccupation potentielle avec l’administration systémique des mannosides ou des pilicides sont des effets indésirables potentiels sur les souches commensales d’E. coli et d’autres membres du microbiote intestinal, dont beaucoup expriment également des pili Actuellement beaucoup pensent que l’utilisation de pilicides et de mannosides sera probablement moins perturbatrice. que les protocoles actuels de traitement antibiotique, mais cette supposition nécessite des enquêtes supplémentaires ion

Vaccinologie

Une autre stratégie pour la prévention des infections urinaires récurrentes et chroniques est le développement de vaccins systémiques ou muqueux. Au cours des dernières années, plusieurs approches vaccinales ont été explorées, notamment l’utilisation de bactéries entières tuées par la chaleur, d’extraits bactériens et de facteurs de virulence comme antigènes La vaccination des femmes utilisant un suppositoire vaginal contenant des souches de bactéries uropathogènes tuées par la chaleur s’est avérée très prometteuse ces dernières années Cette formulation de vaccin multivalent, appelée Solco Urovac, comprenait des souches E coli et une souche de P mirabilis, Morganella morganii, Klebsiella pneumoniae et E faecalis Urovac ont passé les essais cliniques de phase et ont montré une réduction de l’incidence des infections urinaires causées par E coli chez les femmes sexuellement actives entre et des années avec des antécédents de rUTI . dans les niveaux d’anticorps anti-E coli, pas de différences statistiquement significatives entre vacciné et placeb o Des groupes témoins ont été détectés, ce qui explique probablement l’absence de tout essai de phase de suivi. Les facteurs bactériens ciblés comme vaccins candidats pour les infections urinaires incluent les systèmes d’acquisition de fer associés à FimH et à l’UPEC comme les pilicides et les mannosides, les anticorps. dirigé contre FimH peut interférer avec la fonctionnalité de type pili, perturber la capacité de UPEC à coloniser les voies urinaires Vaccination avec FimH purifiée couplé à son chaperon périplasmique FimC offert une protection contre UPEC lorsqu’il est administré par voie systémique dans les deux modèles de cystite murine et primate Un vaccin similaire contenant une version tronquée de souris protégées FimH de cystite induite expérimentalement lorsqu’il est administré par inoculation intramusculaire ou intranasale de muqueuse, en utilisant des oligonucléotides CpG comme adjuvant La plupart des bactéries nécessitent du fer pour survivre, et bien qu’il y ait suffisamment de fer dans le corps humain, il est séquestré et généralement inaccessible aux bactéries En conséquence, UPEC et de nombreuses autres bactéries pathogènes reposent sur des molécules chélatant le fer et des récepteurs qui leur permettent de piéger le fer essentiel de l’hôte L’utilisation de protéines de fer bactériennes purifiées pour la vaccination contre UPEC a des résultats mitigés. Testé comme vaccin chez la souris, IRA et LutA ont fourni une protection significative contre la cystite expérimentale Vaccination avec un autre récepteur du fer, Hma, protégé contre l’infection rénale mais pas la cystite Pour cette analyse, les récepteurs du fer purifiés ont été administrés par voie intranasale. Au total, ces études soulignent que les récepteurs FimH et de fer sont potentiellement des vaccins candidats qui méritent d’être étudiés. Cependant, comme pour les mannosides et les pilicides, l’utilisation de récepteurs de fer purifiés, de FimH ou d’autres facteurs associés aux effets involontaires sur les membres du microbiote endogène En outre, la voie d’administration du vaccin et les types d’adjuvants utilisés doivent être optimisés pour une efficacité maximale chez l’homme. Les personnes sujettes aux infections urinaires récurrentes ou chroniques peuvent bénéficier grandement du développement de vaccins anti-UPEC, les coûts et les risques Cette approche nécessite une évaluation plus approfondie. Malgré ces obstacles, le succès initial du développement des vaccins anti-UPEC a stimulé la recherche d’antigènes vaccinaux supplémentaires. Les approches candidates, dans lesquelles les facteurs de virulence connus sont ciblés, continuent de générer des résultats prometteurs. Dans ce sens, les chercheurs ont développé des approches in silico, connues collectivement comme vaccinologie inverse, pour sonder le nombre de plus en plus grand de génomes bactériens séquencés pour des pathogènes spécifiques. , antigènes localisés en surface Ces caractères dans un vaccin antigène sho Augmenter l’efficacité des réponses anticorps tout en limitant la réactivité croisée avec les bactéries non pathogènes Cette approche de la conception des vaccins est encapsulée dans un système Web accessible au public connu sous le nom Vaxign http: // wwwviolinetorg / vaxign / Par criblage des protéines membranaires externes avec amino séquences d’acide qui sont conservées parmi les isolats d’UPEC, mais absentes des souches E coli non pathogènes ainsi que des humains et des souris, Vaxign a identifié des cibles de vaccins spécifiques UPEC Plusieurs d’entre elles sont fonctionnellement indéfinies et quelques-unes sont exprimées par UPEC Au cours des infections urinaires, aucune protection contre la cystite n’a été démontrée à ce jour. L’affinement de la vaccinologie inverse couplé au profil d’expression génique, aux analyses protéomiques et aux criblages génétiques émergents à haut débit promet d’améliorer considérablement notre capacité à identifier des cibles vaccinales utiles.

CONCLUSIONS

Bien que les infections urinaires soient souvent considérées comme des infections facilement contrôlées, elles restent un fardeau énorme pour des millions de personnes et notre système de santé. La prévalence croissante de la résistance aux antibiotiques chez les uropathogènes constitue un défi majeur pour la prise en charge clinique des infections urinaires. pathogènes sensibles, sont exceptionnellement communs et sont probablement attribuables en partie à l’établissement de réservoirs bactériens intracellulaires récalcitrants dans la muqueuse de la vessie L’éradication de ces réservoirs cliniquement pertinents nécessitera une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents qui permettent leur persistance. de nouvelles approches antimicrobiennes, telles que l’utilisation de pilicides et de mannosides en conjonction avec des antibiotiques, offriront de nouvelles options de traitement, tandis que l’identification de nouveaux candidats vaccinaux et des protocoles de vaccination optimisés promet un soulagement aux personnes souffrant de maladies récurrentes ou chro nic UTI

Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu par le National Institutes of Health NIH; accorde AI, AI et AI au laboratoire de Mulvey; Subvention de formation en pathogenèse microbienne du NIH T AI à A E B; et NIH génétique des subventions de formation T GM aux conflits J P NPotential d’intérêt Tous les auteurs: non déclarés auteurs conflictsAll ont soumis le formulaire CIRRM pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs estimeront pertinents ont été divulgués le contenu du manuscrit