Infections mycobactériennes et autres infections graves chez les patients recevant un facteur de nécrose antitumorale et d’autres thérapies biologiques nouvellement approuvées: Recherche de cas dans le réseau des infections émergentes

Nous présentons les résultats d’une enquête nationale sur les maladies infectieuses pour identifier les mycobactéries et d’autres infections graves chez les patients recevant des composés anti-TNF et d’autres thérapies ciblées. Les infections mycobactériennes non tuberculeuses, l’histoplasmose et l’infection invasive à Staphylococcus aureus sont plus fréquentes que était la maladie de la tuberculose dans ce contexte

Infections à NTM mycobactériennes omniprésentes On croit généralement que les infections à MNT sont de plus en plus fréquentes, en particulier chez les femmes [1]. Ces infections peuvent revêtir une importance croissante à mesure que de nouveaux agents biologiques immunosuppresseurs sont utilisés pour traiter les maladies inflammatoires auto-immunes [2]; Bon nombre de ces maladies causent des maladies pulmonaires structurelles comme la polyarthrite rhumatoïde et prédisposent aux MNT [1]. Jusqu’à présent, des infections tuberculeuses et des MNT ont été rapportées en association avec des traitements biologiques inhibant le TNF-, y compris l’infliximab Remicade, l’adalimumab. Humira et etanercept Enbrel L’examen le plus récent de la base de données MedWatch de la Food and Drug Administration a révélé que les cas de TB anti-TNF ± 5 étaient plus fréquents que les rapports de MNT et d’autres infections granulomateuses [3]. Nous avons peu étudié les types et les fréquences relatives des infections par les MNT dans ce contexte. En conséquence, nous avons étudié des spécialistes des maladies infectieuses afin de mieux comprendre le spectre et les conséquences de la tuberculose et des MNT. En outre, en raison de l’approbation récente par la Food and Drug Administration d’autres immunosuppresseurs biologiques Abatacept Orencia lie les récepteurs CD80 / CD86 sur les cellules présentatrices d’antigènes et atténue ensuite l’activation des lymphocytes T et la libération de cytokines Rituximab Rituxan, approuvé pour le traitement des lymphomes, est un anticorps monoclonal anti-CD20 qui épuise sélectivement les lymphocytes B périphériques À ce jour, il n’y a pas de rapports publiés d’infections mycobactériennes associées à l’utilisation de ces nouveaux agents En juin 2007, nous avons enquêté sur les maladies infectieuses. 15% des membres de l’Infectious Diseases Society of America participent à l’EIN Nous avons demandé à chaque membre de rapporter tous les cas d’infections TB et NTM que ses patients ont connus au cours des 6 mois précédents. Les membres qui n’ont pas répondu ont été réévalués 2 et 4 semaines plus tard. qui ont eu lieu chez des patients recevant des agents anti-TNF, nous avons demandé aux membres de fournir d’autres détails cliniques, y compris l’agent biologique utilisé au moment du diagnostic de l’infection, l’utilisation concomitante de prednisone ou de méthotrexate, la mort pendant le traitement de l’infection mycobactérienne, si le traitement biologique a été arrêté après un diagnostic d’infection mycobactérienne. , et si la reconstitution immunitaire syndrome inflammatoire IRIS s’est produite Nous avons également demandé aux membres de signaler les cas d’autres infections qu’ils avaient vu dans les 6 mois précédents chez les patients qui ont reçu ces agents biologiques spécifiquesRésultats Quatre cent vingt-six 489% des 871 membres de l’EIN ont répondu les membres ont signalé un total de 1876 infections mycobactériennes survenues au cours des 6 mois précédents; Les répondants étaient situés aux États-Unis et au Canada: États de l’Est 43% des répondants, États centraux 35%, États des montagnes 45%, États du Pacifique 150%, Territoires des États-Unis Dans ce contexte, les infections à MNT ont été rapportées près de deux fois plus souvent que les TB 32 contre 17 cas. Le complexe de Mycobacterium avium était le plus fréquemment signalé. Espèces NTM, provoquant une infection chez 16 patients Figure 1 Les autres agents pathogènes responsables des infections à MNT associées à la thérapie biologique comprenaient Mycobacterium chelonae n = 5, Mycobacterium abscessus n = 3, Mycobacterium marinum n = 3 et d’autres n = 5; Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium kansasii et Mycobacterium scrofulaceum L’âge médian des patients atteints d’infections mycobactériennes associées à la thérapie biologique était de 57 ans, 11-82 ans. Au moment du diagnostic, 18 patients recevaient de l’infliximab, 12 recevaient de l’étanercept, 8 recevaient du rituximab, 3 recevaient de l’adalimumab et 8 recevaient un traitement biologique non spécifié. Vingt et un 43% des 49 patients atteints d’infections mycobactériennes associées à une thérapie biologique recevaient un traitement concomitant par la prednisone et / ou le méthotrexate. 86%, le traitement biologique a été arrêté lorsque l’infection a été diagnostiquée Dans l’ensemble, seulement 2 patients 4% ont connu IRIS; Un cas est survenu chez un patient traité par étanercept avec tuberculose, et l’autre cas chez un patient traité par infliximab avec une infection à marinade. Huit 16% des 49 patients atteints d’infections mycobactériennes associées à un traitement biologique sont décédés pendant leur traitement pour une infection mycobactérienne. , 3 sont survenus chez des patients atteints de tuberculose, 2 sont survenus chez des patients atteints d’une infection à M chelonae et les décès restants sont survenus chez des patients atteints de M marinum, de M kansasii ou d’une infection à NTM non précisée

Thérapie timycobactérienne À ce jour, les données publiées sur les pathogènes intracellulaires chez les patients traités aux anti-TNF ± aux États-Unis proviennent du système de surveillance passif MedWatch, sujet à une sous-déclaration. Le dernier examen de cette base de données a suggéré que la TB Cette étude suggère que l’inverse pourrait être vrai aux Etats-Unis. Cette observation n’est pas surprenante, étant donné la faible prévalence de la TB aux Etats-Unis, l’utilisation de l’isoniazide. Contrairement à la tuberculose, la MNT n’est pas une maladie à déclaration obligatoire de santé publique, plus difficile à diagnostiquer, généralement plus insidieuse au début et à la progression, et probablement moins susceptibles d’être signalés comme une complication infectieuse au système MedWatchLes Centers for Disease Control and Prevention et d’autres ont publié des recommandations Le dépistage et le traitement de la TB latente avant le début du traitement anti-TNF [4] Bien qu’il soit clair que le dépistage puisse diminuer le risque de TB chez ces patients [5], il est moins clair de savoir ce qu’il faut faire pour Patients qui développent une TB pendant qu’ils reçoivent déjà un traitement anti-TNF Des cas d’IRIS ont été rapportés chez des patients TB qui ont arrêté leur traitement anti-TNF au moment de l’initiation du traitement antituberculeux [6] Ces rapports, associés à Des données limitées suggèrent que l’administration concomitante d’étanercept pendant le traitement antituberculeux pourrait être sans danger [7], soulèvent la question de savoir si l’anti-TNF doit être arrêté si la tuberculose est diagnostiquée. Cependant, les résultats de notre enquête suggèrent que les réactions IRIS ne sont pas fréquentes. taux élevé de mortalité rapporté dans notre série, il semble prudent d’arrêter le traitement anti-TNF- si les patients développent une maladie mycobactérienne pendant le traitement. Intéressant, une poignée d’infections mycobactériennes ont été rapportées chez des patients recevant rituximab Ritu À notre connaissance, ce sont les premiers cas signalés d’infections mycobactériennes chez les patients utilisant ce composé. Ce composé est approuvé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du lymphome non hodgkinien. Il n’existe aucune recommandation de dépistage de la tuberculose chez les patients avant l’utilisation du traitement par rituximab Il est de plus en plus évident que les lymphocytes B pourraient jouer un rôle important dans le confinement de ces infections. Maglione et al [8] ont récemment découvert que , Les lymphocytes B étaient un constituant important des granulomes et que les souris knockout B ne contenaient pas d’infections tuberculeuses et étaient plus susceptibles de mourir que les souris avec des populations de cellules B intactes. Les lymphocytes B sont également présents dans la partie externe des granulomes infectés par le tissu pulmonaire humain. avec TB [9] Enfin, notre enquête souligne l’importance des pathogènes extracellulaires dans le contexte de la thérapie biologique. Notre réseau a rapporté infections à S aureus plus invasives que tout autre type d’infection dans notre enquête Les agents anti-TNF sont fréquemment utilisés chez les patients connus pour avoir des taux élevés de colonisation et d’infection par S aureus, comme ceux atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis. Des études observationnelles suggèrent que le risque d’infections dans lesquelles S aureus est fréquemment impliquée, c’est-à-dire les infections de la peau et des tissus mous, est multiplié par plusieurs [10]. La nature de notre enquête nous a permis de décrire le contexte clinique complet, les processus pathologiques sous-jacents et les manifestations de ces cas. Nous n’avons pas examiné séparément les cas. Les cas signalés représentent probablement une sous-estimation du nombre total de cas. des cliniciens des maladies infectieuses aux États-Unis, et d’autres cliniciens qui traitent les infections mycobactériennes à savoir, les pneumologues ne sont pas parti Il est possible que certains cas rapportés ne répondent pas aux critères de la maladie [1] En raison de l’utilisation répandue des composés anti-TNF ±, ces infections sont probablement rares, bien que l’absence d’un dénominateur précis pour notre étude ait été prévenue. Enfin, une proportion importante de patients a été traitée avec d’autres médicaments immunosuppresseurs, y compris les corticostéroïdes, qui sont connus pour augmenter le risque de tuberculose et d’autres infections [11] En résumé, notre les résultats suggèrent que la majorité des infections mycobactériennes survenant dans le cadre de la thérapie anti-TNF-α et anti-CD20 aux Etats-Unis sont attribuables à des mycobactéries non tuberculeuses et non à des tuberculoses M Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer les risques de telles complications, et pour l’instant, les cliniciens doivent rester vigilants pour l’infection mycobactérienne et d’autres types d’infections graves qui surviennent chez les patients ces composés

Remerciements

Nous remercions le Dr Larry Strausbaugh pour son aide dans la préparation de cette enquête. Soutien financier Centres de contrôle et de prévention des maladies Accord de coopération 5 U50 CI000358Conflits d’intérêts potentiels KLW a reçu des honoraires d’Abbott Tous les autres auteurs: no conflicts