Résistance au triméthoprime-sulfaméthoxazole

Les sulfonamides ont une histoire glorieuse En, ils étaient la première classe de vrais agents antimicrobiens avec la puissance salvatrice Aujourd’hui, des années plus tard, la résistance bactérienne accrue aux sulfamides et au triméthoprime TMP, un agent antimicrobien synthétique qui est des années plus jeunes que les sulfamides, a limité leur utilisation à quelques indications Dans le traitement et la prophylaxie des patients atteints d’infections des voies urinaires, le triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMZ ou TMP seul est toujours considéré comme le médicament de choix, bien qu’une résistance bactérienne accrue à ces agents ait été associée au traitement. TMP-SMZ pourrait jouer un rôle de traitement de deuxième ou troisième intention chez les patients atteints d’infections des voies respiratoires Dans le monde en développement, où ce médicament bon marché est largement utilisé en première ligne, la résistance bactérienne concernant le traitement des patients présentant des infections sévères des voies respiratoires Utilisation de TMP-SMZ comme prophylaxie pour Pneumocystis Aujourd’hui, des connaissances détaillées et fiables sur la résistance des agents pathogènes bactériens à la TMP-SMZ et à la TMP sont une condition essentielle pour une utilisation sûre et efficace de ces produits. médicaments dans tous les milieux cliniques

Les sulfonamides, la première classe d’agents antimicrobiens, ont été découverts et utilisés en clinique . Depuis lors, ils ont été largement utilisés dans de nombreuses indications cliniques ostéoporose. Les sulfamides à action prolongée, le sulfaméthoxazole SMZ et la sulfadiazine, restent les membres les plus utiles Cependant, les sulfamides peuvent causer des effets secondaires graves, y compris une hypersensibilité significative ou des réactions toxiques. En outre, les sulfamides sont les médicaments les plus importants à considérer comme des causes de dyscrasie sanguine. Avec l’introduction de nouveaux agents antibactériens plus sûrs, ces effets secondaires Trimethoprim TMP a d’abord été utilisé pour le traitement des infections chez l’homme dans , et il a été enregistré pour un usage clinique, en association avec des sulfamides, en TMP, administré seul, a été introduit comme prophylaxie des infections urinaires en Finlande en, et il a été introduit pour le traitement des patients atteints d’urinar aiguë Des infections urinaires dans la PTM ont moins d’effets secondaires que les sulfamides Des éruptions cutanées et d’autres réactions d’hypersensibilité ont été signalées, en particulier chez les patients atteints de SIDA. La PTM est l’un des agents pathogènes les plus importants. méningite Les réactions allergiques à ces agents antimicrobiens et les réactions systémiques non allergiques induites par la TMP, par exemple l’irritation du SNC, sont plus fréquentes chez les patients atteints du syndrome de Sjögren que chez les patients atteints d’ostéoarthrose ; Les patients atteints d’autres affections rhumatismales et les patients infectés par le VIH peuvent également avoir plus de ces réactions.Utilisation de TMP et sulfamides en combinaison est censée avoir un effet synergique Les deux médicaments affectent la synthèse bactérienne de l’acide folique. Les sulfonamides inhibent la dihydroptéroate synthétase DHPS, qui catalyse la formation de dihydrofolate de l’acide para-aminobenzoïque Dans l’étape suivante de la voie, le TMP inhibe la dihydrofolate réductase DHFR, qui catalyse la formation de tétrahydrofolate à partir de dihydrofolate Bien que ces étapes se succèdent et provoquent un blocage séquentiel, cela n’explique pas nécessairement la synergie précitée. une voie particulière est complètement inhibée à un point quelconque, un inhibiteur présent à un autre point peut ne pas être capable d’augmenter le degré d’inhibition. Une combinaison de médicaments ayant des spectres bactériens légèrement différents et des profils de résistance différents parmi les bactéries pathogènes améliore l’utilité de la combinaison de médicaments, indépendamment de si elle produit un effet synergiqueSulfonamides et TMP couvrent tous les deux un large spectre antibactérien Ce spectre englobe Escherichia coli et d’autres membres de la famille Enterobacteriaceae, y compris les agents pathogènes gastro-intestinaux, tels que les espèces Shigella Proteus mirabilis et Enterobacter sont un peu moins sensibles que les autres. Entérobactéries Les principaux agents pathogènes des voies respiratoires, Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae, sont sensibles aux deux médicaments, mais Moraxella catarrhalis, bien que sensible aux sulfamides, résiste à la PTM. Bordetella pertussis montre également une sensibilité intrinsèque réduite à la PTM Staphylococcus aureus, la peau la plus commune pathogène, est également sensible aux deux médicaments Pseudomonas aeruginosa est résistant aux sulfamides et à la PTM Bien que des doses élevées de TMP-SMZ puissent avoir un effet antibactérien sur Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae et Chlamydia trachomatis, elles sont considérées comme cliniquement résistant à TMP-SMZ

Mécanismes de résistance bactérienne

Différents mécanismes induisent une résistance bactérienne au TMP et aux sulfamides Comme la résistance aux deux médicaments peut être transmissible, ces caractères de résistance sont souvent liés les uns aux autres, comme c’est le cas dans les transposons bien connus de la famille Tn. sulfonamides est médiée par les principaux mécanismes suivants: la barrière de perméabilité et / ou les pompes d’efflux, les enzymes cibles naturellement insensibles, les changements de régulation des enzymes cibles, les changements mutationnels ou recombinants dans les enzymes cibles et la résistance acquise par les enzymes cibles résistantes aux médicaments. La médiation de la barrière de perméabilité agit à la fois contre les sulfamides et la TMP De plus, cela peut également être le cas pour les pompes à efflux. Il peut être difficile de séparer les influences de ces mécanismes sur les niveaux de résistance. a ces types de mécanismes de résistance Avant que les pompes d’efflux soient connues, la barrière de perméabilité a été considérée Le rôle principal de la barrière de perméabilité vis-à-vis de la résistance aux sulfonamides et au TMP a récemment été démontré pour induire une résistance à la SMZ et à la TMP, même simultanément. Reste à voir Une perméabilité altérée peut également être acquise, comme c’est le cas de la résistance à la PTM retrouvée parmi les isolats de Klebsiella pneumoniae et de Serratia marcescens ; si les pompes d’efflux sont également derrière cette résistance devrait être étudiée

Résistance à TMP

Des enzymes DHFR naturellement insensibles sont trouvées parmi, par exemple, les espèces Bacteroides, les espèces Clostridium, les espèces Neisseria et M catarrhalis Une surproduction de DHFR chromosomique causée par une mutation promotrice est apparue dans E. coli. Une seule substitution d’acides aminés dans le gène dhfr et altérée La DHFR codée chromosomiquement a été considérée comme responsable de la résistance au TMP chez S aureus et S pneumoniae Dans les souches de H influenzae résistantes au TMP, on a trouvé des changements dans les régions promotrices et codantes des gènes dhfr la combinaison TMP-SMZ a été lancée au Royaume-Uni, une résistance transférable à la TMP a été signalée, car des gènes dhfr transférables résistants à la TMP ont été caractérisés Le plus répandu de ces gènes, dhfrI et variants de dhfrII, résistance au TMP avec des CMI supérieures aux valeurs normales de CMI de & gt; -fold, et on les trouve le plus souvent dans les bactéries entériques à Gram négatif; cependant, une résistance transférable de haut niveau à la PTM a également été trouvée chez les staphylocoques, à partir desquels les gènes de résistance ont pu être transférés à Listeria monocytogenes

Résistance aux sulfonamides

Des mutations uniques d’acides aminés dans le gène dhps chromosomique de E. coli peuvent être facilement isolées au laboratoire . En conséquence, les mutations sont également répandues dans la nature parmi de nombreuses bactéries cliniquement importantes; En plus de E coli, ces bactéries comprennent S aureus, Staphylococcus haemolyticus, Campylobacter jejuni et Helicobacter pylori. Dans les isolats de S pneumoniae résistant aux sulfonamides, la résistance est basée sur des duplications d’acides aminés dans le gène folP un gène dhps qui modifie la structure tertiaire de l’enzyme Des souches de S pyogenes résistantes aux sulfonamides sont apparues rapidement après l’introduction des sulfamides; il est plus probable que les changements dans le gène dhps ont été introduits par des recombinaisons transformationnelles que par une série de mutations Une bactérie résistante aux sulfamides très étudiée est Neisseria meningitidis L’analyse des mécanismes de résistance a révélé les principaux types de résistance. est le plus susceptible d’être né par recombinaison, parce que le gène folP des souches résistantes montre une différence de% du gène correspondant dans les isolats sensibles Ceci peut avoir été le résultat du transfert de gène horizontal d’autres espèces de Neisseria folP omniprésente gène a été soumis à des changements mutationnels dans le gène dhps Il est très probable que ce gène a également évolué à partir d’autres espèces de bactéries transférées dans N meningitidis par transformation et recombinaison. Bien que les sulfamides ne soient plus utilisés pour traiter les méningites, sulfamides souches résistantes de N meningitidis sont encore fréquentes La résistance au sulfamide On a encore parlé de la «cicatrice» de l’utilisation intensive antérieure de ce groupe de médicaments pour la prophylaxie et le traitement des patients atteints de méningococcie. On a démontré l’existence d’une résistance transférable aux sulfamides entre les espèces E. coli et Shigella. dès les derniers jours au Japon La résistance transférable aux sulfamides est médiée par des enzymes DHPS pharmacorésistantes, qui sont codées par des gènes sulI ou sulII Ces gènes ne sont identiques qu’en% au niveau des acides aminés, et leur origine est Le gène sulI est normalement lié à d’autres gènes de résistance transférables, souvent dans les transposons appartenant à la famille Tn. SulI et sulII sont trouvés parmi les bactéries entériques gram-négatives résistantes aux sulfonamides avec à peu près la même fréquence Pour les sulfamides, le nombre de gènes de résistance transférables est seulement, mais pour TMP, il est ~; pourquoi ces nombres diffèrent est inconnu Cependant, malgré la différence dans le nombre de gènes de résistance pour ces agents, la résistance transférable aux sulfamides et au TMP est largement répandue.

Propagation de la résistance

Les tests de susceptibilité sont généralement effectués pour la combinaison TMP-SMZ; Cependant, malgré l’augmentation des niveaux de résistance à la PTM au cours des dernières décennies, la résistance aux sulfamides est généralement plus fréquente que la résistance à la PTM. En outre, la résistance à la TMP-SMZ est quelque peu moins fréquente que la résistance aux sulfamides seuls ou au TMP seul. La résistance au TMP-SMZ chez les isolats de E. coli varie considérablement, de% à% dans différentes parties du monde. Cependant, une tendance claire est observée: les souches isolées dans le monde en développement sont plus En outre, E coli isolé chez les patients âgés a tendance à être plus résistant à la TMP-SMZ que E coli isolé chez les patients plus jeunes. Ceci peut être le résultat d’une utilisation plus large des agents antimicrobiens chez les patients âgés. le traitement des patients âgés atteints d’infections des voies urinaires L’utilisation généralisée d’agents antimicrobiens n’est cependant pas le seul facteur qui explique pourquoi les souches résistantes ont également ecome largement répandu Dans les pays en développement, les enfants qui n’ont pas reçu de traitement antimicrobien abritent des isolats d’E. coli résistants . Un climat tropical ou subtropical, associé à de mauvaises conditions d’hygiène, offre également d’excellentes conditions aux bactéries entériques gram-négatives résistantes. se propager dans la communauté Les bactéries se propagent facilement dans les hôpitaux de soins tertiaires, où il a été établi qu’elles présentent des niveaux élevés de résistance au TMP-SMZ Les patients atteints de shigellose ont déjà été traités avec succès par TMP-SMZ. Les isolats d’espèces de Shigella sont résistants à la TMP et à la SMZ [,,] En Thaïlande, le niveau de résistance signalé chez les espèces non salmonelliques de Salmonella et les souches d’E. coli entérotoxinogènes a atteint le% in Salmonella sérotype Typhi, résistance multirésistante Le SMZ est également commun Dans une étude récente réalisée aux États-Unis,% des isolats S Typhi qui ont été ns étaient résistants à l’ampicilline, au chloramphénicol et au TMP-SMZ La plupart des souches de Campylobacter varient en fonction de la résistance au TMP-SMZ La résistance au TMP et aux sulfamides entre pathogènes des voies respiratoires varie considérablement selon les régions du monde. TMP-SMZ est l’une des propriétés les plus répandues de S pneumoniae dans de nombreuses parties du monde, y compris dans les pays développés et en développement Les niveaux de résistance varient de ~% à & gt;% En Islande, l’utilisation de TMP-SMZ significativement associé au transport de pneumocoques résistants , ce qui peut refléter la propriété multirésistante commune des pneumocoques plus qu’il ne reflète l’importance particulière de la sélection TMP-SMZ De nombreux pneumocoques résistants à la pénicilline ou aux macrolides sont également résistants au TMP-SMZ. une étude finlandaise récente, cependant, une corrélation statistiquement significative a été trouvée entre l’utilisation de sulfonamide-PTM et la résistance des pneumocoques dans différentes zones géographiques à TMP-SMZ La prévalence de la résistance au TMP-SMZ a également augmenté chez d’autres pathogènes des voies respiratoires importants, H influenzae et M catarrhalis. La résistance au TMP-SMZ est présente dans% des isolats de H influenzae au Canada et dans% des isolats aux États-Unis ; pour M catarrhalis, le taux d’occurrence varie de% à% des isolats Les données provenant des États-Unis incluent également des informations sur les souches résistantes intermédiaires, ce qui montre qu’il existe des différences apparentes dans la déclaration de la sensibilité.Différentes données existent concernant la sensibilité des S pyogenes au TMP -SMZ Il y a cependant un manque de bonnes études contrôlées concernant l’efficacité du TMP-SMZ dans la prise en charge des infections streptococciques du groupe A. En raison de cette incertitude, et parce qu’il existe des agents antimicrobiens plus efficaces, TMP-SMZ n’est pas considéré comme le médicament de choix pour le traitement des patients atteints de pharyngite ou d’infections cutanées causées par S pyogenesHow est la propriété de résistance des bactéries Dans un rapport sur le traitement des infections urinaires, la résistance à TMP-SMZ chez les bactéries pathogènes était liée à échec du traitement L’importance de la résistance bactérienne à TMP-SMZ chez les patients souffrant d’infections des voies respiratoires est difficile t à établir en raison du taux de guérison spontanée prévalente qui est associée à ces infections en ce qui concerne le traitement des patients atteints de pneumonie sévère, cependant, TMP-SMZ a été suggéré par certains d’être inférieur à l’amoxicilline en raison de la résistance bactérienne à TMP-SMZ Il est probable qu’une résistance de haut niveau à l’augmentation de la TMP-SMZ par rapport aux CMI des souches sensibles entraîne plus souvent une défaillance thérapeutique qu’une résistance à faible niveau; cependant, plus d’études cliniques sont nécessaires pour établir le rôle des deux types de résistance à TMP-SMZ dans les milieux cliniques

Utilisation de TMP et de sulfonamides

Seules des données fractionnaires existent concernant l’utilisation d’agents antimicrobiens dans différentes parties du monde. Il ne fait cependant aucun doute que les sulfamides et les TMP sont toujours considérés comme les agents antimicrobiens les plus fréquemment utilisés dans les pays d’Europe du Nord, TMP-SMZ ou TMP. % -% du nombre total d’agents antimicrobiens utilisés En Finlande, la TMP est utilisée presque exclusivement pour la prise en charge et la prophylaxie des infections urinaires, et>% du traitement TMP-SMZ implique le traitement des patients souffrant d’otite moyenne et de sinusite Des variations intéressantes ont été observées en ce qui concerne l’utilisation de ces médicaments. Au Danemark, plus de% des patients souffrant d’infections urinaires sont traités avec des sulfamides seuls, alors que les sulfamides seuls ne sont plus commercialisés en Suède et en Finlande. seul est utilisé pour traiter environ un tiers des patients présentant une infection urinaire, et TMP-SMZ est utilisé pour traiter moins d’un dixième de tous les patients infection à ractus À la lumière de ces exemples, qui impliquent des pays avec des systèmes de soins de santé et des profils de résistance bactérienne très similaires, on peut s’attendre à ce que les indications de TMP-SMZ, TMP et sulfamides varient considérablement à travers le monde

Observations spéciales

TMP-SMZ a été largement utilisé pour la prévention de Pneumocystis carinii, un pathogène opportuniste qui cause la pneumonie chez les patients ayant une pression VIH Sélection causés par durée d’un an, souvent à vie, l’utilisation de TMP-SMZ a donné lieu à une augmentation des niveaux de résistance au TMP -SMZ parmi toutes les espèces bactériennes cliniquement importantes dans les unités du VIH de l’Hôpital général de San Francisco l’utilisation plus large de TMP-SMZ pour la prophylaxie P carinii a commencé dans In,% des isolats de E coli étaient résistants à la TMP-SMZ, mais , après plusieurs années d’utilisation prophylactique, le pourcentage de ces isolats avait atteint% Les niveaux de résistance sont si élevés que TMP-SMZ n’est plus un choix raisonnable pour le traitement antibactérien empirique des patients infectés par le VIH En outre, parce que la résistance à TMP-SMZ Parmi de nombreux agents pathogènes bactériens a été associée à la propriété de la multirésistance aux médicaments, l’utilisation prophylactique de TMP-SMZ peut, en fait, sélectionner des bactéries multirésistantes, ce qui peut également compliquer la thérapie avec autres agents antibactériens Une autre conclusion intéressante concernant l’augmentation des niveaux de résistance à la TMP-SMZ chez les bactéries cliniquement importantes vient d’Afrique. L’utilisation de la sulfadoxine-pyriméthamine a été élargie pour inclure le traitement des patients atteints de paludisme résistant à la chloroquine; ceci a été lié à une augmentation significative de la prévalence de S pneumoniae qui est résistante à TMP-SMZ . Ces observations récentes conduisent à conclure que l’utilisation de sulfamides pour le traitement des infections non bactériennes augmente simultanément le niveau de résistance bactérienne. aux sulfamides Il n’existe pas beaucoup d’autres options thérapeutiques pour le traitement des infections à P carinii et à paludisme. Par conséquent, les membres de la communauté des maladies infectieuses devraient examiner attentivement si nous avons d’autres options que d’accepter cette augmentation de la résistance à TMP-SMZ. et même la multirésistance aux médicaments parmi les bactéries cliniquement importantesTMP-SMZ a également été utilisé pour le traitement de patients présentant des infections dues à Stenotrophomonas maltophilia ; TMP-SMZ est souvent administré avec une combinaison d’inhibiteur de β-lactame / β-lactamase, dans laquelle l’inhibiteur de la β-lactamase joue un rôle significatif. Cependant, il n’existe pas d’études contrôlées sur l’efficacité du TMP-SMZ administré seul ou en association. La sensibilité in vivo de S maltophilia à TMP-SMZ n’a pas été confirmée. Bien que le TMP-SMZ soit souvent le seul médicament efficace in vitro, une résistance peut apparaître au cours du traitement. cours de thérapie récemment introduit fluoroquinolones peuvent offrir de nouvelles options thérapeutiques pour le traitement des patients atteints d’infections S de maltophilia Il a également eu des discussions quant à savoir si TMP-SMZ est un traitement efficace pour les patients souffrant d’infections des voies urinaires causées par entérocoques TMP-SMZ n’est pas bactéricide contre les entérocoques in vitro , et il n’a pas été efficace dans le traitement des patients atteints d’endocardite entérococcique De plus, le développement d’une bactériémie a été décrit chez des patients ayant reçu un traitement par TMP-SMZ pour des infections non compliquées des voies urinaires causées par un entérocoque in vitro sensible à la TMP-SMZ Bien qu’il existe un manque d’études cliniques contrôlées, que TMP-SMZ n’est pas indiqué pour le traitement des patients atteints d’une infection des voies urinaires à entérocoques

Conclusions

L’importance clinique du TMP-SMZ et du TMP a progressivement diminué au cours des dernières décennies, principalement en raison du développement et de la propagation rapide de la résistance à ces agents parmi tous les principaux pathogènes bactériens. De plus, des effets secondaires graves limitent l’utilisation des sulfamides. la combinaison TMP-SMZ Enfin, de nouveaux agents antimicrobiens plus sûrs et plus efficaces ont remplacé le TMP-SMZ et le TMP dans la plupart de leurs indications cliniques

Tableau Vue largeTélécharger les rôles suggérés du triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMZ dans différentes indications cliniquesTable View largeTélécharger diapos Rôles suggérés du triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMZ dans différentes indications cliniquesDans le monde développé, TMP-SMZ peut être remplacé relativement facilement par d’autres, généralement plus chers médicaments antibactériens La prophylaxie à long terme de la pneumonie à P. carinii par le TMP-SMZ entraîne une augmentation de la prévalence des souches multirésistantes de nombreuses espèces bactériennes. Cette prévalence accrue constitue une réelle menace pour le succès du traitement des infections bactériennes chez les patients infectés par le VIH. Les sulfonamides et les TMP, seuls ou en combinaison, sont considérés comme des médicaments majeurs dans la liste des médicaments essentiels de l’Organisation mondiale de la santé. La résistance accrue à ces médicaments est particulièrement problème dans les pays en développement, et TMP-SMZ ne peut plus longtemps être efficace dans le traitement des patients atteints d’infections dues à des bactéries résistantes Ceci doit être pris en compte lors de l’élaboration de nouvelles recommandations thérapeutiques pour les pays en développement. Lorsque TMP-SMZ ou TMP sont utilisés, il est essentiel de connaître le profil de résistance des bactéries en cause. pathogène ou bien connaître la situation de résistance locale des principaux agents pathogènes bactériens. Ce fait souligne l’importance d’effectuer des tests de sensibilité qualifiés et de fournir des rapports de susceptibilité bactérienne réguliers et opportuns aux cliniciens dans les milieux hospitaliers et communautaires. La TMP seule ne peut être justifiée qu’après un examen local attentif des situations de résistance