Amphotéricine B liposomale comme traitement initial pour l’infection invasive par moisissure: un essai randomisé comparant un schéma posologique à charge élevée à un essai AmBiLoad à dosage standard

Le voriconazole a démontré des bénéfices en termes d’efficacité et de survie par rapport au désoxycholate d’amphotéricine B, mais son utilité est limitée par les interactions médicamenteuses. L’amphotéricine B liposomale atteint des taux plasmatiques maximaux à la dose de mg / kg par jour, Dans un essai en double aveugle, les patients atteints d’une infection invasive prouvée ou probable ont été randomisés pour recevoir l’amphotéricine B liposomale à l’un ou l’autre ou mg / kg par jour pendant plusieurs jours, suivi de mg / kg par jour informations communes. Résultats de survie et d’innocuité ont également été évaluésRésultatsSur les patients ayant une infection invasive par moisissure confirmée, ont reçu la dose journalière de -mg / kg et ont reçu la dose journalière de -mg / kg Invasive l’aspergillose représentait% des cas Des hémopathies malignes étaient présentes chez% des patients et% de patients étaient neutropéniques au départ Une réponse favorable a été obtenue en% et en% des patients dans les groupes – et -mg / kg, respectivement différence,%; % intervalle de confiance, -% à%; P & gt; ; les taux de survie respectifs en semaines étaient% et% différence,%; % intervalle de confiance, -% à%; P & gt; Conclusions Chez les patients fortement immunodéprimés, l’efficacité de mg / kg d’amphotéricine B liposomale par jour en traitement de première intention de l’aspergillose invasive est démontrée, avec un taux de réponse de taux de survie hebdomadaire de% Le régime de mg / kg par jour n’a démontré aucun avantage supplémentaire et des taux plus élevés de néphrotoxicité

Des études épidémiologiques récentes indiquent que l’incidence de ces infections augmente, bien que les risques spécifiques varient pour différentes maladies sous-jacentes. Le voriconazole a démontré des avantages d’efficacité et de survie par rapport au désoxycholate d’amphotéricine B pour les patients immunodéprimés. le traitement de l’aspergillose invasive, mais il a de nombreuses interactions médicamenteuses et aucune activité contre les zygomycètes, limitant son utilité pour cette population de patients La caspofungine a démontré son efficacité comme traitement de sauvetage chez les patients atteints d’aspergillose invasive. Le désoxycholate d’amphotéricine B est fongicide contre les espèces d’Aspergillus, les Zygomycètes et d’autres moisissures. Cependant, il a une efficacité médiocre chez les patients immunodéprimés et est associé à des toxicités significatives. L’amphotéricine B liposomale a démontré un meilleur profil d’innocuité que le désoxycholate. Les formes complexes lipidiques de l’amphotéricine B peuvent être administrées à des doses plus élevées La pharmacocinétique de l’amphotéricine B liposomale est non linéaire, les concentrations plasmatiques maximales et les aires sous la courbe étant atteintes à la dose de mg / kg par jour. mg / kg par jour, et le profil de tolérance pour les doses de – mg / kg par jour a été documenté La posologie autorisée pour le traitement des infections fongiques invasives confirmées est de – mg / kg par jour Pour tester l’hypothèse que l’administration de doses plus élevées Comme le suggèrent les données d’études animales , nous avons réalisé un essai prospectif, randomisé, en double aveugle comparant un régime à forte dose mg / kg par jour avec un régime de dose standard mg / kg par jour de l’amphotéricine B amBisome liposomale; Gilead Sciences pour le traitement initial de l’aspergillose invasive et d’autres infections à moisissures

Méthodes

avait des antécédents d’hypersensibilité aux produits de l’amphotéricine B; ou avait une espérance de vie de & lt; Les patients présentant un diagnostic d’infection invasive par la moisissure, déterminé selon les critères EORTC / MSG, soit un facteur hôte plus un critère clinique ou microbiologique, ont été autorisés à s’inscrire à l’étude et à commencer le traitement par le médicament de l’étude randomisée. Les patients qui n’ont pas rempli les critères d’infection prouvée ou probable dans ce délai ont été disqualifiés des populations d’analyse. Les patients ayant participé à l’essai ont été randomisés pour recevoir traitement à l’aveugle d’un médicament à l’étude, qui consistait en amphotéricine B liposomale à mg / kg par jour le groupe à dose standard ou en mg / kg par jour le groupe à forte dose Après le jour du traitement, tous les patients recevaient l’étiquette ouverte médicament à la posologie de mg / kg par jour, jusqu’à ce qu’un investigateur détermine la fin du traitement médicamenteux de l’étude. Il y avait une réaction d’efficacité favorable ou défavorable, un événement indésirable qui a provoqué un changement dans le traitement antifongique, la mort ou d’autres raisons pour les patients qui ont arrêté le traitement dans le protocole de l’étude.Le médicament de l’étude a été préparé par un pharmacien non aveugle. des patients sont restés aveugles tout au long de l’essai en ce qui concerne la dose administrée pendant les premiers jours de traitement. Des sacs de couverture et des tubulures intraveineuses opaques ont été utilisés pour maintenir les états aveugles. Les volumes de perfusions étaient identiques pour les deux régimes posologiques. la concentration de médicament recommandée pour la perfusion de – mg / mL, conformément à la notice d’emballage pour l’amphotéricine B liposomale Toutes les perfusions ont été administrées sur un minimum de dosages de hSerum galactomannane Platelia; Bio-Rad ont été réalisées sur chaque site ou dans un laboratoire central du laboratoire Covance; Genève, Suisse pour les sites qui n’ont pas subi ce test Un indice de densité optique de ⩾ a été considéré comme un résultat positif. L’évaluation globale de la réponse était basée sur les résultats cliniques, radiologiques et microbiologiques si disponibles à la fin de l’étude. Les réponses stables, les échecs et les cas non valables ont été comptés comme des réponses globales défavorables. La survie a été surveillée pendant des semaines après l’entrée dans l’étude. Le décès a été considéré comme un échec à moins que les résultats de l’autopsie ne soient disponibles et confirmés non pathologiques. La population en intention de traiter était composée de tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l’étude et qui présentaient un diagnostic défini d’un protocole d’infection invasive prouvée ou probable au quatrième jour ouvrable du traitement de l’étude. conseil d’examen indépendant des données, qui comprenait des cliniciens et radiologues aveugles pour étudier la dose de médicament reçue, évalué tous les cas dans la population en intention de traiter pour vérifier les diagnostics et les évaluations de la réponse globale Tous les arbitrages ont été atteints par consensus. population en intention de traiter modifiée Cette population a été utilisée pour les analyses de survie primaire et de survie. L’analyse de sécurité a été réalisée sur la population en intention de traiter. L’objectif principal de l’étude était de comparer la réponse globale à la fin du traitement. fortes doses de mg / kg par jour pendant plusieurs jours, suivies de mg / kg par jour avec la dose standard de mg / kg par jour d’amphotéricine B liposomale dans la population en intention de traiter modifiée. Les critères secondaires comprenaient la survie jusqu’à des semaines et les profils de sécurité des régimes de traitementPatients ont été randomisés de manière centralisée dans un: ratio en utilisant un système automatisé de réponse vocale interactive Randomization was s pris en charge pour les facteurs suivants pour maintenir l’équilibre entre les groupes de traitement: âge & lt; vs ⩾ ans, type d’infection pulmonaire vs extrapulmonaire, greffe de cellules souches allogéniques oui vs non, et la durée de la neutropénie à la ligne de base & lt; vs ⩾ joursLe critère principal a été analysé par Cochran-Mantel-Haenszel procédure d’association générale pour les strates sur les traitements et les résultats de la table × L’analyse ajustée pour la durée de neutropénie et le statut de transplantation à la ligne de base Kaplan-Meier Quatre-vingt-quinze pour cent des CI pour les différences de traitement ont été utilisés pour les points secondaires. Le test exact de Fisher a été utilisé pour comparer les données de sécurité pour les groupes de traitement. entre le groupe à dose standard avec un taux de réponse en% et le groupe à dose élevée avec un taux de réponse en%; OU, à un niveau de signification

Résultats

Les patients ont été inclus dans la période d’avril à octobre. La disposition des patients est illustrée dans la figure Huit patients inclus dans l’étude mais n’ayant jamais reçu de médicament à l’étude Parmi les patients restants,% n’avaient pas de diagnostic prouvé ou probable de infection établie dans les jours ouvrables après l’inscription et ont été disqualifiés de l’analyse d’efficacité Le comité d’examen des données a vérifié les infections en% des patients avec des infections fongiques invasives déterminées par l’investigateur; Parmi les patients rejetés par le comité d’examen des données, la plupart ont été rejetés en raison de l’absence de signes de halo ou de croissant d’air sur la TDM thoracique et parce que les patients Des preuves microbiologiques de l’infection fongique chez les patients du groupe recevant la dose standard et dans le groupe recevant la dose élevée. Parmi les autres raisons de rejet figuraient l’isolement des espèces Candida plutôt que des espèces de moisissures dans chaque groupe et l’absence de critère du facteur groupe

Figure Vue largeDownload Disposition des patients dans une étude de l’amphotéricine B liposomale L-AmB comme thérapie initiale pour une infection invasive par moisissure EORTC / MSG, Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer / Groupe d’étude sur la mycose View largeDownload Disposition des patients dans une étude de l’amphotéricine B liposomale -AMB comme thérapie initiale pour une infection invasive par moisissure EORTC / MSG, Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer / groupe d’étude sur la mycoseLes caractéristiques démographiques et les conditions sous-jacentes pour les patients dans la population en intention de traiter modifiée sont résumées dans le tableau. les groupes de traitement hémopathies malignes étaient présents dans% des patients dans chaque groupe de traitement La majorité des sujets ont eu des signes de maladie incontrôlée à savoir, la malignité active au moment de l’entrée de l’étude

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients dans une étude de l’amphotéricine B liposomale comme thérapie initiale pour une infection invasive par moisissure View largeDownload slideCaractéristiques des patients dans une étude de l’amphotéricine B liposomale comme thérapie initiale pour une infection invasive par moisissureCaractéristiques des infections fongiques et les critères de diagnostic sont résumés dans le tableau Pour les patients ayant reçu un diagnostic d’aspergillose pulmonaire invasive probable sur la base d’une transplantation de cellules souches allogéniques ou d’une neutropénie et d’une tomodensitométrie thoracique, tous présentaient un signe de halo, ce qui indique une infection précoce et active. Traitement chez les patients atteints de champignons fongiques invasifs infection,% dans le groupe dose standard et% dans le groupe dose élevée des jours complets de traitement médicamenteux à l’étude randomisé Le principal facteur expliquant cette différence était l’arrêt du traitement en raison des effets indésirables [%] des patients du groupe dose standard vs [%] de dans le salut groupe de dose gh; P = La durée médiane du traitement médicamenteux à l’étude dans la population en intention de traiter modifiée était de jours, – jours dans le groupe dose standard et jours, – jours dans le groupe à forte doseAprès l’arrêt du traitement médicamenteux, antifongique supplémentaire le traitement a été administré à% des receveurs de traitement à dose standard et à% des receveurs de traitement à forte dose. Les agents les plus couramment utilisés étaient le voriconazole par voie intraveineuse ou orale; Les résultats de la réponse globale à la fin du traitement médicamenteux de l’étude sont résumés dans le tableau. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative en ce qui concerne les réponses globales favorables entre les patients et les patients. les groupes de traitement% dans le groupe à dose standard vs% dans le groupe à dose élevée; P = Une aspergillose invasive a été identifiée chez les patients du groupe recevant la dose standard et chez les patients du groupe recevant la dose élevée. Les réponses globales favorables pour ces sous-groupes étaient respectivement de% et% Le sous-groupe de patients présentant une aspergillose invasive probable uniquement basée sur la présence des signes de halo sur la TDM thoracique avaient des taux de réponse favorable du groupe de la dose standard en% et du groupe en% de la dose élevée

Réponses globales favorables parmi tous les patients et sous-groupes de patientsTable Agrandir la réponseDétaillement généralRéponses globales favorables chez tous les patients et sous-groupes de patientsLe taux de survie à la fin du traitement médicamenteux à l’étude était de% dans le groupe standard et% dans différence de groupe,%; % CI, -% à%; P & gt; Des semaines après l’entrée dans l’étude, les taux de survie étaient de% et de% pour les groupes à dose standard et élevée, respectivement différence,%; % CI, -% à%; P & gt; La valeur P stratifiée pour le test du log-rank des estimations de Kaplan-Meier du temps de mort au cours de l’étude était le chiffre Les taux de survie en semaines pour les sous-ensembles invasifs d’aspergillose étaient% et%

Figure Vue largeTélécharger les courbes de Kaplan-Meier montrant le taux de survie après traitement dans la population modifiée en intention de traiter, selon le groupe de traitement Le test de log rank a été ajusté pour les strates: nombre de jours neutropéniques avant entrée dans l’étude et maladie sous-jacente allogénique Transplantation vs autres L-AMB, amphotéricine liposomale BFigure View largeTélécharger DiapositivesKaplan-Meier montrant le taux de survie après traitement dans la population en intention de traiter modifiée, selon le groupe de traitement Le test de log rank a été ajusté pour les strates: nombre de jours neutropéniques Avant l’entrée dans l’étude et la transplantation de cellules souches allogéniques contre d’autres L-AMB, l’amphotéricine liposomale dans les courbes de Kaplan-Meier pour les groupes de traitement ne devient évidente que bien après la période de traitement aléatoire initiale. Cela suggère que d’autres facteurs que La dose de traitement reçue peut avoir eu un impact sur la survie Une régression logistique multivariée par étapes Une analyse de la sion a été réalisée pour identifier les facteurs associés à la survie à des semaines. Des associations négatives significatives pour la survie ont été trouvées pour les facteurs de base de la greffe de cellules souches allogéniques. différence, %; % CI,% -% et malignité hématologique incontrôlée – survie à la semaine,% vs% pour la malignité contrôlée; différence, %; % CI%,% – Le groupe de traitement randomisé n’a pas été associé à une différence de survie par cette analyse. Les analyses de sous-groupe n’ont révélé aucune différence significative de réponse globale favorable et de survie à la semaine entre les groupes de traitement. Des résultats similaires pour la réponse globale et les taux de survie ont été trouvés dans les données de population en intention de traiter non montrées. Les événements indésirables et les données de toxicité de laboratoire pour la population en intention de traiter sont présentés dans: Tableau La néphrotoxicité, définie comme une augmentation du taux de créatinine sérique à deux fois la valeur de base, est survenue à un taux plus élevé dans le groupe à forte dose% vs%; P & lt; Niveau de potassium sanguin hypokaliémie, & lt; mmol / L était également plus fréquemment trouvé dans le groupe à forte dose% vs%; P = Il n’y avait pas de différence entre les groupes en ce qui concerne les taux d’hypokaliémie grade niveau de potassium dans le sang, & lt; mmol / L Aucune différence dans les taux de réactions liées au médicament, y compris hypersensibilité / anaphylaxie, frissons ou hypotension, n’a été signalée. Aucun signe d’innocuité inhabituel ou non reconnu auparavant n’a été observé dans les deux groupes de traitement. la population, qui comprenait des patients qui avaient été disqualifiés du traitement médicamenteux à l’étude après la journée de travail

La plupart des événements indésirables rapportés fréquemment liés à la réception du médicament à l’étude et des anomalies de laboratoireTable View largeTélécharger la diapositiveLa plupart des événements indésirables rapportés fréquemment liés à la réception du médicament de l’étude et des anomalies de laboratoire dans le groupe à dose standard et% dans le groupe à dose élevée; P = Les événements les plus fréquents qui ont mené à l’étude des interruptions médicamenteuses dans les deux groupes ont été une augmentation du taux de créatinine, des résultats anormaux aux tests hépatiques et une hypokaliémie

Discussion

Parmi les cas examinés, il y avait des signes cliniques, radiologiques et microbiologiques d’infection invasive par moisissure. La posologie médiane de ces infections était de mg / kg par jour, – mg / kg par jour Chez les patients traités par amphotéricine B liposomale comme traitement de première intention, le taux de réponse était de%. Le taux de réponse en% dans le groupe dose standard et le taux de survie à la semaine du% dans la présente étude sont comparables Cet essai est similaire à l’étude de Herbrecht et al en ce qui concerne les critères utilisés pour le diagnostic des infections fongiques invasives et des évaluations de la réponse, ainsi que des évaluations de la réponse au voriconazole. l’utilisation de comités indépendants d’examen des données qui ne connaissaient pas l’affectation des médicaments à l’étude et qui ont vérifié les diagnostics d’infection fongique et les évaluations de la réponse. Dans les deux essais, la présence de des croissances aériennes chez des patients ayant subi une greffe de cellules souches allogéniques ou ayant eu une neutropénie récente ont été utilisés pour définir une aspergillose probable, même en l’absence de confirmation microbiologique. Cette approche a récemment été soutenue par un groupe d’experts . Notre étude comprenait une plus grande proportion de patients neutropéniques% vs% En outre, la grande majorité des patients de notre étude avaient des anomalies incontrôlées, c’est-à-dire des tumeurs malignes hématologiques sous-jacentes au moment de l’étude. Le traitement a été efficace pour la moitié de ces patients, reflétant le large spectre de l’amphotéricine B liposomale. L’amphotéricine B liposomique offre un avantage par rapport aux échinocandines et à la plupart des cas. azoles, parce que dans la pratique clinique, t L’agent étiologique des infections fongiques invasives reste souvent non identifié. Il convient de noter que l’évaluation de la réponse primaire a eu lieu à la fin de l’étude. Durée médiane des patients atteints d’aspergillose pulmonaire invasive: anomalies nodulaires avec halos, lésions cavitaires, Les patients évalués à ce moment de notre étude qui présentaient une aggravation de la TDM thoracique ont été jugés avoir échoué au traitement, bien que des améliorations cliniques et radiographiques subséquentes aient pu être observées chez ces patients. Pour des raisons similaires, les évaluations les plus favorables ont été des réponses partielles, car de nombreux patients ont été évalués à un moment où la radiologie complète des lésions ne serait pas complète. Les profils de sécurité pour les deux régimes de Les hommes dans cette étude sont comparables aux données précédemment rapportées Plus de patients ont reçu l’amphotéricine B liposomale à mg / kg par jour dans les principaux essais cliniques de thérapie antifongique empirique pour neutropénie fébrile [,,] Dans cette étude, les taux de néphrotoxicité et d’hypokaliémie étaient similaires à Les taux rapportés dans les essais thérapeutiques empiriques suggèrent qu’il n’y a pas d’autres problèmes d’innocuité chez les patients présentant une infection invasive par moisissure. L’augmentation du dosage en mg / kg par jour entraîne des taux plus élevés de néphrotoxicité et d’hypokaliémie. Dans cette étude, il est important de reconnaître l’impact des facteurs sous-jacents du patient sur la transplantation de cellules souches allogéniques et la présence de malignité hématologique active au départ sur la survie globale. Des taux significativement plus faibles de survie à la semaine, peu importe traitement reçu, ont été associés à chacun de ces facteurs Ceci a des implications pronostiques pour les patients traités pour une infection invasive par moisissure, ainsi que des implications pour la conception des essais cliniques. Les patients inclus dans des essais randomisés d’efficacité antifongique doivent être stratifiés sur la base de l’état allogénique des cellules souches et du statut hématologique sous-jacent. Les résultats de cette étude établissent l’efficacité de l’amphotéricine B liposomale comme traitement initial de l’infection invasive par les moisissures – en particulier l’aspergillose pulmonaire invasive – et appuient l’utilisation de la dose standard de mg / kg par jour comme traitement primaire. Aucun autre avantage d’efficacité n’a été obtenu avec un régime posologique en mg / kg par jour Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si le traitement à l’amphotéricine B liposomale à haute dose peut être plus efficace pour les sites extrapulmonaires ou pour les infections par des agents pathogènes non-Aspergillus , comme Zyg omycètes

Affiliations d’auteurs

Département de médecine interne, Université de Cologne, Cologne OAC, Troisième Département médical AJU et Département de radiologie CPH, Université Johannes Gutenberg, Mayence, Département de médecine interne, Hôpital universitaire Grosshadern, Munich CR, Clinique médicale II, Hématologie / Oncologie, JW Université Goethe, Francfort AB, Deuxième Département de médecine, Universitatsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Kiel H-AH, Département de médecine interne, Charite Campus Mitte, Berlin MR, Département d’hématologie et d’oncologie, Klinikum Oldenburg, Oldenburg DR, et Département d’Hématologie et d’Oncologie, Hôpital universitaire de Ratisbonne, Regensburg, Allemagne SWK; Département d’Hématologie, Hôpital Universitaire Gasthuisberg, Louvain JM, et Département des Maladies Infectieuses, Institut Jules Bordet, Bruxelles, Belgique MA; Département de microbiologie clinique et des maladies infectieuses, Hospital General Universitario « Gregorio Marañón », Université de Madrid, Madrid, Espagne EB; Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, Hôpital Necker-Enfants Malades et Institut Pasteur, Paris OL, Service d’Hématologie Clinique, Hôpital Edouard Herriot, AT Lyon, et Service d’Hématologie et d’Oncologie, Hopital de Hautepierre, Strasbourg, France RH; Institut d’hématologie et d’oncologie médicale Seràgnoli, Université de Bologne, Bologne, Italie NV; Département d’hématologie, Hammersmith Hospital, Londres, Royaume-Uni HE; et Gilead Sciences, Foster City, Californie, MB et RE

Groupe d’étude d’essai Ambiload

T Allworth, M Slavin et J Szer Australie; M Aoun et J Maertens Belgique; P Bordigoni, C Cordonnier, H Dombret, C Faucher, B Gachot, R Herbrecht, P Lederlin, S Lepretre, G Leverger, J P Marie, F Mechinaud, P Ribaud, A Thiebaut, et J P Vernant France; H Bertz, A Boehme, D Buchheidt, OA Cornely, H Einsele, HA Horst, S Krause, N Kroger, HJ Lois, D Niederwieser, H Ostermann, C Peschel, D Reichert, M Ruhnke, M Sandherr, K Schaefer-Eckart, U Schuler et G Silling Allemagne; H Bassaris, E Nikiforakis et E Roilides Grèce; N Vianelli, A Bacigalupo, T Barbui, E Castagnola, S Cesaro, R Fanin, F Ferrara, M Giacchino, F Nobile, A Nos Nosari, L Pagano, M Rossi et B Rotoli Italie; P Donnelly Pays-Bas; I Nolasco Portugal; F Alvarez-Lerma, J Berlanga, L Madero-Lopez et L Vazquez Espagne; et M Dennis, A Fielding, B Gibson, I Hann, S MacKinnon, D Marques, E Olavarria, A Pagliuca, M Potter, C Poynton, S Schey, et JA Yin Royaume-UniCommission de surveillance de la sécurité des donnéesPasse Ljungman, M Buyse, et C Conseil d’examen des données sur le ViscoliChaque d’Ullmann, E Bouza, CP Heussel et O Lortholary

Remerciements

Soutien financierGilead SciencesManuscript preparationGilead Sciences a fourni une assistance pour l’acquisition de données et des analyses statistiques pour les conflits d’intérêts REPotentialOAC a reçu des subventions de recherche d’Astellas, Basilea, Gilead, Pfizer, Merck, Schering-Plough et Vicuron; est consultant pour Astellas, Basilea, Gilead, Mölnlycke, Pfizer, Merck, Nektar, Schering-Plough et Zeneus; et a servi sur le bureau des conférenciers d’Astellas, Gilead, Merck, et Schering-Plough JM a reçu des subventions de recherche de Merck et Pfizer; est consultant pour Astellas, Bio-Rad, Gilead, Merck, Nektar, Pfizer, Schering-Plough et Zeneus; et a siégé au bureau des conférenciers pour Astellas, Gilead, Merck, Pfizer et Schering-Plough AJU a reçu des subventions de recherche de Schering-Plough; a été consultant pour Astellas, Basilea, Gilead, Merck, Pfizer et Schering-Plough; et a été membre du bureau des conférenciers d’Astellas, Gilead, Merck, Pfizer et Schering-Plough CPH a reçu des subventions de recherche d’AstraZeneca, Bracco, General Electric, Pfizer et Siemens; est un chercheur clinique pour Bayer, Bering, Intermune, Merck, Novartis, PneumRx, Schering-Plough, Roche et Wyeth; Il est consultant pour AstraZeneca, Basilea, Baxter, Bracco, Convis, Gilead, Pfizer, Philips et Siemens. OL a reçu des subventions de recherche de Gilead et Merck, est consultant pour Cytomics et a été membre du bureau des conférenciers de Gilead. Merck, Pfizer et Schering-Plough HAH ont reçu des subventions de recherche de Gilead, Pfizer, Merck, et Schering-Plough MR a reçu des subventions de recherche de Pfizer; est consultant pour Basilea, Gilead, Pfizer, Pliva, Merck, Neutec et Schering-Plough; et a servi sur le bureau des conférenciers de Gilead, Merck, Pfizer et Schering-Plough RH a reçu des subventions de recherche de Pfizer; est consultant pour Astellas, Gilead, Pfizer, Merck et Schering-Plough; et a siégé au bureau des conférenciers de Gilead, Pfizer, Schering-Plough et Zeneus MB et RE sont des employés de Gilead Sciences Tous les autres auteurs: no conflicts