Combinaison thérapeutique pour les mycoses invasives: évaluation de modèles d’essais cliniques antérieurs

Contexte Malgré la disponibilité de nouveaux antifongiques, le traitement en monothérapie n’atteint souvent pas les taux de guérison élevés. La thérapie combinée offre des taux de guérison potentiellement plus élevés, en particulier pour les organismes résistants Des études in vitro et des modèles animaux expérimentaux ont fourni des données contradictoires. Les résultats indiquent un net avantage pour le polyéthylène et la flucytosine dans la méningite cryptococcique et un avantage possible pour l’association amphotéricine B et fluconazole pour la candidémie Malheureusement, les quelques études publiées ont été faussées par des problèmes de conception qui ont compromis la détermination des résultats. l’opportunité de concevoir de futures études pour assurer une évaluation optimale de l’efficacité. La thérapie antifongique combinée est avantageuse dans les maladies cryptococciques et pourrait jouer un rôle dans le traitement de la candidose invasive. thérapie ionique contre l’aspergillose et les champignons résistants chez les patients atteints d’une maladie mycotique réfractaire qui connaissent un échec de la monothérapie

Bien que des progrès considérables aient été réalisés dans le traitement des mycoses invasives, de nombreux problèmes cliniques demeurent non résolus et les résultats thérapeutiques restent bien en deçà de nos attentes dans de nombreux domaines spécifiques. En particulier, l’utilité de la polythérapie avec des antifongiques De plus, le clinicien est confronté à des données in vitro déroutantes et contradictoires ainsi qu’à un manque d’études animales pour guider l’utilisation des associations antifongiques dans la pratique clinique. La thérapie combinée avec des antimicrobiens est utilisée pour un certain nombre de raisons. est de réaliser une synergie pour produire une activité clinique améliorée et donc un effet curatif plus rapide et supérieur Idéalement, une combinaison de médicaments renforcerait l’activité fongicide Le second avantage de la thérapie combinée est dans le contexte de la sélection empirique initiale des médicaments antifongiques. le spec trum de l’activité des agents à la fois t Dans ce scénario, la synergie n’est pas en cause – le spectre élargi d’activité réduit simplement la probabilité que le patient ne reçoive pas un agent antifongique approprié pendant les premières heures critiques de la thérapie. l’agent microbien est identifié, la polythérapie pourrait ne plus être nécessaire Un troisième avantage de la polythérapie est la possibilité de réduire l’émergence de pathogènes fongiques mutants résistants L’apparition de résistances est bien connue dans des entités cliniques telles que la tuberculose et les infections à Pseudomonas. Actuellement, à de rares exceptions près, l’acquisition d’une résistance au cours du traitement, même à long terme, n’est pas apparue comme un problème majeur. Des études supplémentaires seront nécessaires pour évaluer les effets de l’infection fongique invasive. ce concept Le quatrième avantage potentiel de combiner La thérapie ionique consisterait à réduire la toxicité des agents antifongiques utilisés, à condition que la combinaison permette de réduire le dosage des agents individuels. Dans ces circonstances, on pourrait prévoir une meilleure tolérance de chaque agent. Il est également clair que la thérapie combinée peut parfois augmenter la toxicité, en raison du potentiel supplémentaire pour chaque agent d’induire sa propre toxicité ainsi que le potentiel de toxicité synergique Ce dernier est illustré lorsque l’amphotéricine B et flucytosine sont utilisés en présence d’insuffisance rénale induite par l’amphotéricine B progressive, qui à son tour augmente la toxicité de la flucytosine

Tableau View largeDownload slideRaisons pour l’utilisation de la polythérapie pour mycosesTable View largeDownload slideRaisons pour l’utilisation de la polythérapie pour les mycosesLa thérapie combinée pour les infections fongiques invasives est le plus souvent considérée comme une option thérapeutique en cas d’échec thérapeutique en monothérapie. les données des essais cliniques ne sont disponibles que pour les combinaisons: amphotéricine B plus flucytosine pour la cryptococcose, amphotéricine B plus azoles pour la candidémie et azoles plus flucytosine pour la candidose muqueuse À l’heure actuelle, à l’exception de l’efficacité de l’amphotéricine B et de la flucytosine contre les infections cryptococciques. les associations ont été clairement démontrées supérieures à la monothérapie. Par conséquent, le clinicien est confronté à un manque d’informations provenant d’études contrôlées impliquant des associations antifongiques. D’autre part, il existe de multiples rapports de cas décrivant des patients pour lesquels la thérapie combinée peut Nous avons été utiles dans des circonstances incontrôlées, et généralement dans le contexte de l’échec de la monothérapie. En particulier, il est probable que la polythérapie soit utilisée comme alternative à la monothérapie dans la lutte contre les champignons multirésistants comme les espèces Scedosporium, Scopulariopsis et Fusarium.

Amphotericin B Plus Flucytosine Combinaison Thérapie Pour La Méningite Cryptococcique

dans B ou fluconazole monothérapie n’a pas montré de taux de guérison élevés, en particulier pendant la phase aiguë du traitement, atteignant seulement un taux de réussite de% -% Une étude rétrospective de White et al a montré que l’amphotéricine B / kg / jour en association avec la flucytosine à la dose de mg / kg / jour atteint un taux de guérison de% des patients atteints du SIDA En conséquence, une vaste étude multicentrique prospective a été entreprise pour utiliser cette combinaison antifongique dans le traitement des patients atteints du SIDA. Dans cette étude, le traitement par l’amphotéricine B à la dose de mg / kg / jour et la flucytosine à la dose de mg / kg par jour a été comparé à la monothérapie par l’amphotéricine B à la dose de mg / kg par jour. vers une stérilisation accrue du LCR avec la combinaison de traitement% vs%; P = Non seulement l’association amphotéricine B plus forte dose mg / kg / jour et flucytosine mg / kg qh a-t-elle permis une stérilisation plus rapide et plus efficace du LCR, mais la mortalité globale hebdomadaire a été diminuée. une deuxième étape au cours de laquelle les patients, indépendamment de leur randomisation initiale, ont été randomisés pour recevoir itraconazole ou fluconazole, à mg / jour pendant des semaines Fluconazole a été associé à un taux plus élevé de stérilisation CSF que l’itraconazole, mais il n’y avait aucune différence dans les résultats cliniques Le résultat clinique global n’a pas différé significativement, et la mortalité globale a été remarquablement réduite par la thérapie d’étape et d’étape, réalisant une mortalité globale de% dans les premières semaines pour l’étape et le% au cours des semaines suivantes. avec des patients randomisés vers le fluconazole ou l’itraconazole, au mg / jour pour les prochains mois L’étude a été arrêtée par le comité de surveillance de l’innocuité des données lorsque% des patients ont été randomisés pour recevoir itraconazole connu une rechute culture-positive de la méningite cryptococcique, comparé à seulement% des patients recevant fluconazole P = le plus important à noter est que le facteur le plus étroitement associé à la rechute pendant la phase de maintenance était pour le patient de ne pas avoir reçu -flucytosine pendant les premières semaines de traitement risque relatif; P = C’était la première des études prospectives randomisées contrôlées modernes évaluant la thérapie de combinaison Le message global était qu’il n’y avait aucun antagonisme clinique in vivo quand les azoles étaient utilisés après l’amphotéricine B et que l’amphotéricine B et la flucytosine fournissaient un avantage initial par rapport à la monothérapie. cette étude n’est pas sans critique Le premier problème était que les étapes de cette étude prospective augmentaient la complexité de l’analyse, compromettant l’évaluation des bénéfices de la flucytosine. Bien que la population initiale de patients ait été divisée en bras d’étude, il y avait des bras et par étape il y avait beaucoup plus de bras d’étude, ce qui rendait plus difficile d’évaluer les effets bénéfiques de la thérapie de combinaison Ajoutant à la complexité était le fait que% des patients initialement randomisés pour le traitement avaient abandonné et n’étaient pas disponibles au le point d’évaluation de la semaine, et, par conséquent, il y a eu une perte En ce qui concerne la stérilisation du liquide céphalorachidien, une autre critique majeure de cette étude était le fait que% des patients randomisés au stade de la maintenance n’avaient pas participé à l’étape ou à l’étape de l’étude initiale. Les variables et l’hétérogénéité de la population de patients traités Un autre problème de l’étude de combinaison était l’absence de réponse à une question clinique fréquemment posée concernant l’importance de la stérilisation du LCR à la fin de la phase aiguë du traitement. En conséquence, il n’y a toujours pas de conclusion claire quant à savoir si l’amphotéricine B initiale, avec ou sans flucytosine, doit être poursuivie jusqu’à ce que le LCR soit stérilisé à la fin des semaines. La stérilisation a été réalisée Il n’est pas courant dans la pratique clinique d’exiger une stérilisation Ce point souligne le principe important selon lequel les études de médicaments doivent être guidées par les besoins des cliniciens, en ce qui concerne non seulement le choix du traitement optimal mais aussi la dose et la durée du traitement. Les échecs relatifs de l’étude servent également à: souligner que les études prospectives sur les médicaments ne devraient pas tenter de répondre à trop de questions au sein d’une seule étude et que l’introduction de multiples étapes et de multiples variables ne sert qu’à affaiblir les conclusions lorsque l’étude est analysée. les médicaments ajoutent à la complexité de la détermination de la contribution de chaque médicament et que la conception de l’étude devrait maintenir les variables confusionnelles au minimum afin de répondre avec assurance aux questions cliniques les plus pressantes

Combinaison antifongique pour la candidémie

Étant donné l’évolution de l’épidémiologie de la candidémie chez les patients non neutropéniques, les cliniciens ont été confrontés à une augmentation de la candidémie due à des espèces autres que Candida albicans. Ces espèces présentent des CMI de fluconazole plus élevées et, souvent, des CMI plus élevées. devenir la pratique clinique pour les cliniciens d’utiliser la thérapie de combinaison empirique initiale avec l’amphotéricine B et le fluconazole, à une gamme de doses, jusqu’à ce que l’identité des espèces Candida a été révélée – h plus tard Cette pratique de l’identification des espèces Candida une norme de soins Cette approche, ainsi que la connaissance que la thérapie combinée empirique pourrait rapidement être convertie en monothérapie sur la base de la réponse clinique du patient et l’identification des espèces a été la raison de cette étude de combinaison. réduire les taux de candidémie persistante ainsi que L’utilisation d’une dose plus élevée de fluconazole dans les deux bras de l’étude représentait un acte de foi basé sur une seule petite étude dans laquelle il y avait des preuves suggérant qu’une dose plus élevée était plus efficace pour un traitement critique. patients malades La littérature ne contenait que peu d’informations pour étayer cette augmentation, bien que des doses plus élevées de fluconazole aient été largement utilisées par la communauté des maladies infectieuses, sur la base des données d’innocuité prouvées du fluconazole. Pour l’analyse finale de l’étude, le taux de succès global était significativement plus élevé avec la thérapie de combinaison,% vs% P =, et dans une analyse de Kaplan-Meier temps-à-défaillance , le taux de réussite par jour d’étude était de% dans le bras fluconazole et de% dans le bras de combinaison P =, ce qui reflète également une tendance vers le succès avec le c Traitement d’association Un échec de la circulation sanguine est survenu chez% des patients recevant une monothérapie et chez% des patients recevant à la fois fluconazole et amphotéricine BP = L’importance de cette étude était la fourniture de données dans une vaste étude bien contrôlée de patients non neutropéniques. que cette combinaison de thérapies antifongiques pour la candidémie n’est pas antagoniste En outre, il y avait une forte tendance vers un plus grand succès et une clairance plus rapide du sang. Sans surprise, les patients du bras amphotéricine B avaient une plus grande fréquence de toxicité; Cependant, en raison de la courte durée de l’administration de l’amphotéricine B, peu de patients ont été exclus de l’étude en raison de leur toxicité. L’association indique que la thérapie combinée pour la candidémie est une option à court terme pour le traitement précoce. L’étude a également indiqué que les essais cliniques évaluant les associations médicamenteuses pourraient être conçus in vivo et que l’effet additif ou synergique des médicaments pourrait être mesuré in vivo. En même temps, toutes les faiblesses Les études en monothérapie sont restées pertinentes, en particulier en ce qui concerne les objectifs optimaux des essais sur les antifongiques . Le point final le plus largement utilisé reste la résolution de la candidémie, ainsi que la résolution des symptômes qui l’accompagnent. influencer la résolution de la candidémie, y compris l’échec du retrait d’un cathéter ou drainer un abcès responsable Les autres variables majeures de la candidémie sont les divers points d’entrée et facteurs de risque peu fréquemment clarifiés. Les problèmes de résolution des signes cliniques et des symptômes comprennent le fait que les manifestations sont entièrement non spécifiques et la coexistence fréquente d’infections bactériennes concomitantes et de La durée de la candidémie, en tant que point final, est également compliquée par les divers facteurs mentionnés ci-dessus Un autre point potentiel suggéré est la nécessité de modifier la thérapie antifongique Cette décision hautement subjective est une question très controversée et est peu probable. être acceptable comme point final dans un proche avenir La mortalité globale est un point final qui est toujours mesuré dans les études de monothérapie et de polythérapie La mortalité ou la survie reste compliquée par notre incapacité persistante à mesurer adéquatement la maladie sous-jacente et par l’échec du score APACHE pour refléter nécessairement cette prédisposition Nous peut-être atteindre une situation dans laquelle un score composite est utilisé comme un moyen d’évaluer les antifongiques dans les études de candidémie Une leçon importante de ces études de combinaison médicamenteuse est que nous apprenons plus des échecs de traitement que des succès, et plus le protocole est simple. les étapes introduisent inévitablement des variables confusionnelles supplémentaires qui nous empêchent de comprendre les avantages du second agent antifongique

Conclusion

Bien que plusieurs associations fongiques aient été utilisées dans la pratique clinique, seules des études cliniques ont été réalisées: amphotéricine B plus flucytosine, amphotéricine B plus azoles et azoles plus flucytosine Les preuves les plus convaincantes à l’appui de la polythérapie proviennent de l’utilisation de l’amphotéricine B plus flucytosine contre Infections cryptococciques Les dernières études sur le traitement combiné de la candidémie indiquent que la polythérapie pourrait jouer un rôle par rapport à la monothérapie Il est probable que la polythérapie, en alternative à la monothérapie, sera également utilisée pour le traitement de champignons multirésistants, ainsi que chez les patients souffrant d’aspergillose réfractaire Il existe manifestement un besoin pour des études prospectives supplémentaires sur les associations médicamenteuses antifongiques, et il ne semble y avoir aucune raison scientifique d’expliquer pourquoi ces études ne devraient pas être entreprises sans délai

Remerciements

Soutien financier Pfizer, Merck, M et Johnson & amp; Conflits d’intérêts de JohnsonPotential JDS siège aux conseils consultatifs de Pfizer, Merck, M, Vicuron et Fujisawa et est membre des bureaux des conférenciers de M, Pfizer et Merck