L’échec du traitement combiné avec la lamivudine et le famciclovir après la monothérapie par la lamivudine contre l’infection par le virus de l’hépatite B chez les patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine-

Les patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH et VHB reçoivent souvent un traitement antirétroviral incluant la lamivudine Lamivudine en monothérapie contre le VHB peut entraîner des mutations pharmacorésistantes chez un nombre significatif de patients Les réponses virologiques et biochimiques des patients co-infectés par le VHB / Les patients présentant un rebond viral du VHB à l’année ont été analysés pour l’émergence des mutations de la polymérase du VHB Seul le patient n’avait pas d’exposition antérieure à la lamivudine L’addition du famciclovir au traitement a entraîné une chute médiane du niveau d’ADN du VHB Les seuls patients chez lesquels une suppression virale durable et une séroconversion de l’antigène HBV e ont été observés ont commencé à recevoir la lamivudine et le famciclovir simultanément. Le séquençage du gène de la VHB polymérase a identifié des mutations associées à la résistance chez des patients rebond viral Sequen Il est peu probable que le traitement par analogue nucléosidique réussisse à supprimer à long terme la réplication du VHB, et un traitement combiné devrait être envisagé au début du traitement.

Un virus chronique de l’hépatite B L’infection par le VHB survient chez près de% des patients séropositifs au VIH Beaucoup de ces patients sont positifs à l’HBeAg antigène VHB, avec un taux élevé d’ADN du VHB circulant , et sont plus susceptibles de développer une cirrhose et carcinome hépatocellulaire L’introduction du traitement antirétroviral hautement actif HAART a entraîné une réduction de la morbidité et de la mortalité liées au VIH , et plus de personnes sont exposées au risque de complications à long terme liées au VHBTradications traditionnelles de l’hépatite B telles que l’IFN-α sont mal tolérées par les patients infectés par le VIH et ont une faible efficacité Lamivudine TC, l’énantiomère de la ‘,’ -didésoxy-‘thiacytidine, est un puissant inhibiteur du VIH et du VHB et est bien toléré groupes de patients Chez les patients immunocompétents, l’administration de lamivudine entraîne des taux de séroconversion HBeAg compris entre% et% à l’année et% selon les années , et ces taux continuent d’augmenter avec la apy Plusieurs études ont démontré l’efficacité du médicament dans la population infectée par le VIH [,,], avec des taux de séroconversion similaires Chez les patients qui ne séroconvertissent pas l’anticorps HBeAg, le rebond viral survient invariablement à l’arrêt du traitement. a été rapporté comme responsable de l’émergence de VHB résistant aux médicaments chez les patients atteints d’hépatite B chronique [,,] Cette incidence est inférieure à celle de l’émergence du VIH résistant à la lamivudine, mais la résistance implique également des mutations le motif homologue YMDD autour du site catalytique de la transcriptase inverse Une analyse virologique récente de patients co-infectés par le VIH- / HBV de l’étude CAESAR a montré une résistance chez% des patients traités par lamivudine en monothérapie . l’utilité de la lamivudine en tant qu’agent oral à long terme pour le contrôle du VHB, ce qui est particulièrement préoccupant pour les patients co-infectés par le VIH, pour lesquels L’amivudine est souvent prescrit dans le cadre des régimes HAART Un autre analogue nucléosidique qui a une puissante activité anti-VHB est le famciclovir, le promédicament oral du penciclovir. Le famciclovir produit des baisses dose-dépendantes du taux de VHB chez les patients immunocompétents et a été administré aux patients subissant une transplantation hépatique orthotopique pour une cirrhose décompensée liée à l’hépatite B, afin de diminuer la réplication virale et limiter la réinfection de la greffe Une étude in vitro de l’association lamivudine / penciclovir a montré sa synergie dans l’inhibition de la réplication du VHB. monothérapie Nous avons donc analysé les réponses virologiques et biochimiques à la combinaison traitement lamivudine / famciclovir chez des patients co-infectés par le VIH / VHB dans notre clinique, dont sept avaient déjà reçu de la lamivudine comme seul agent anti-VHB.

Patients et méthodes

Parmi tous les patients séropositifs qui fréquentent le Chelsea & amp; Westminster Hospital London, patients ayant une co-infection par le VHB qui ont été traités par famciclovir mg bid, en plus de HAART y compris la lamivudine dans le cadre de leurs soins cliniques Tous étaient positifs pour l’HBeAg et aucun patient n’était co-infecté par le virus de l’hépatite C des patients avaient déjà reçu de la lamivudine pendant une période médiane de plusieurs mois. Six patients recevaient de la lamivudine au moment du début du traitement par le famciclovir, et le patient l’avait reçu dans le cadre d’un traitement antirétroviral antérieur. «Médicament de vacances», mais a recommencé HAART avec lamivudine lorsque le famciclovir a été ajouté au régime Un patient a commencé à recevoir les deux médicaments simultanément et n’avait aucune exposition antérieure à l’un ou l’autre; La lamivudine a été substituée à la stavudine dans sa table de traitement HAART

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques des patients et leur traitement antirétroviral hautement actif antérieur HAART, au moment de l’instauration du traitement par famciclovirTable View largeTélécharger les caractéristiques des patients et leur traitement antirétroviral hautement actif antérieur HAART, au moment du début du traitement par famciclovirLes patients étaient régulièrement évalués mensuellement. avant l’instauration du traitement par la lamivudine, lorsque la bithérapie avec la lamivudine et le famciclovir a débuté, et, et des mois après, pour la mesure des taux sériques d’ALAT dans l’alanine aminotransférase, – IU / mL VHB, HBeAg et anticorps contre HBeAg ont également été mesurés à ces points de temps Les échantillons de sérum ont été stockés prospectivement à -̊C et ont ensuite été recueillis rétrospectivement pour d’autres études virologiques. Une quantification HBV a été entreprise. Roche Amplicor PCR monitor [Roche Diagnostic Laboratories]; intervalle de détection, – ,,, copies / mL log to log Les numérations cellulaires CD ont été déterminées avec des techniques de cytométrie de flux standard, et les taux plasmatiques d’ARN-VIH par dosage Chiron ramifié ADN [bDNA] QUANTIPLEX HIV RNA assay, version [Chiron Behring]; Le séquençage du génotype a été effectué avant l’ajout du famciclovir au traitement et pour tous les patients présentant une virémie détectable au cours du traitement par lamivudine-famciclovir à des mois. Pour la PCR et le séquençage du VHB, l’ADN du VHB a été extrait du sérum par addition de μL de concentration de NaOH -mL en μL de sérum, en incubant à ̊C pendant h, et en neutralisant avec μL de Tris-HCL M; pH, le gène de la VHB polymérase a été amplifié entre les nucléotides et séquençage de la population a été réalisée avec un séquenceur ABI avec Big Terminateurs ABI La nomenclature pour les changements d’acides aminés dans la polymérase du VHB est décrite ailleurs

Résultats

Tous les patients étaient masculins, blancs et avaient des rapports sexuels entre hommes comme facteur de risque de transmission du VIH Un total de patients avait une maladie antérieure définissant le SIDA Un patient sous HAART avait une charge virale VIH de copies / mL patient, et un patient La charge virale du VIH de ce patient est devenue indétectable à la reprise du traitement antirétroviral et au traitement par le famciclovir. Les patients restants subissaient tous une multithérapie antirétrovirale et présentaient des charges indétectables de virus VIH. Le nombre moyen de cellules CD était de cellules / mm, – cellules / mm La valeur médiane de l’ALT lorsque HAART y compris la lamivudine seule était initialement initiée était IU / ml intervalle interquartile, – IU / mL chiffre Ce taux était tombé à UI / mL intervalle interquartile, – UI / mL avant l’addition de famciclovir. Quatre des huit patients ont présenté une augmentation transitoire des ALAT après plusieurs mois, mais il n’y avait pas de changements significatifs dans les valeurs des transaminases entre le début du traitement et des mois plus tard. dans ce petit groupe de patients

Vue de la figure grandDownload slideLiver fonction au cours de la thérapie avec lamivudine TC et famciclovir: A, Médiane pour les patients; B, Valeurs individuelles pour les huit patients Les barres d’erreur représentent la gamme interquartile pour chaque point ALT, valeur de l’alanine aminotransférase. Voir la vue détailléeTélécharger la fonctionLiver pendant le traitement par la lamivudine TC et le famciclovir: A, Médiane pour les patients; B, Valeurs individuelles pour les huit patients Les barres d’erreur représentent l’intervalle interquartile pour chaque point ALT, valeur de l’alanine aminotransférase La charge virale médiane du VHB avant le début du traitement avec des nucléosides ayant une activité anti-VHB était log équivalente à ç × copies / mL; chiffre Au cours de la thérapie à la lamivudine, il est tombé significativement à une médiane de log P =, et la charge virale du VHB du patient est devenue indétectable & lt; copies / ml; patient; Test de l’échantillon de Wilcoxon L’addition de famciclovir à temps a entraîné une nouvelle réduction non significative de la charge virale du virus de l’hépatite B à des mois de log et de log à des mois de log Après un mois de traitement par lamivudine-famciclovir, la charge médiane augmenté par rapport à la ligne de base, c.-à-d., temps d’addition du famciclovir, pour se connecter à partir du log P =; Test d’échantillon de Wilcoxon [importance limitée par le petit groupe de patients]

Figure Vue largeDownload slideA, Quatre mesures des niveaux sériques d’acide lactique mmol / L chez les patients: premier disponible, le plus élevé, avant le début du deuxième régime, et après le début du deuxième régime B, Quatre mesures de poids kg chez les patients: début du premier régime, au Arrêt du traitement, début du second traitement et pendant le deuxième régime Voir le tableau pour les descriptions des régimes Figure 4: Mesure des taux d’acide lactique sérique mmol / L chez les patients: premier disponible, le plus élevé, avant le début du deuxième traitement et après le deuxième traitement B, Quatre mesures de poids kg chez les patients: début du premier traitement, au moment de l’arrêt du traitement, début du second traitement, et au cours du second traitement Voir le tableau pour les descriptions des schémas posologiques.La suppression virale indétectable patient dont le traitement anti-VHB a débuté par l’administration concomitante de lamivudine et de famciclovir. Des anticorps anti-HBeAg sont apparus après des mois de traitement, mais il reste positif pour le HBsAg, chez lequel la suppression du VHB a été obtenue avec la lamivudine seule, puis a connu un rebond viral marqué après des mois de bithérapie, avec une augmentation du VHB à log × copies / mL Ce traitement a été associé à une poussée d’ALAT à IU / mL mais aucun signe de décompensation hépatique clinique. Le traitement a été poursuivi et les valeurs des transaminases ont diminué, bien qu’elles demeurent élevées à environ deux fois la limite supérieure. Aucun patient n’a développé de maladie hépatique décompensée. Le séquençage du gène de la polymérase du VHB a été réalisé chez tous les patients au départ, c’est-à-dire lors de l’administration de lamivudine mais avant l’ajout de famciclovir et de pour tous les patients présentant une virémie HBV détectable au bout de f La double thérapie pour identifier et caractériser les mutations de résistance Les résultats sont montrés dans le tableau La séquence de mutation la plus commune trouvée aux mois était la combinaison de LM avec MV, observée dans les nombres de patients,, et, bien que cela soit déjà apparu avec la lamivudine seule Patient Le patient avait une mutation LM avec MI, et le patient n’avait pas de mutation au niveau du codon et une substitution de MI Le patient a rebondi avec le virus de type sauvage

Tableau View largeTélécharger slideHépatite B Vecteurs d’ADN du VHB avant et après le début du traitement par le famciclovir: A, Médiane pour les patients; B, Valeurs individuelles pour les patients Les barres d’erreur représentent la gamme interquartile pour chaque pointTable View largeTélécharger la diapositive Virus de l’hépatite B Valeurs d’ADN du VHB avant et après le début du traitement avec le famciclovir: A, Médiane pour les patients; B, Valeurs individuelles pour les patients Les barres d’erreur représentent la gamme interquartile pour chaque point

Discussion

Les mutations de résistance survenant pendant le traitement par l’analogue nucléosidique de l’hépatite B chronique sont bien connues et limitent leur potentiel d’utilisation comme agent unique à long terme Les essais de lamivudine ont montré une résistance chez les patients immunocompétents [et] immunodéprimés après une transplantation hépatique orthotopique [ ,] La majorité de ces mutations impliquent la substitution de la méthionine par la valine ou l’isoleucine en position dans le locus YMDD hautement conservé dans le domaine C du gène de la polymérase analogue à la mutation MV chez le VIH résistant à la lamivudine . Lentement que dans le VIH, il diminue la susceptibilité de la lamivudine au moins – et est associé à une augmentation rapide de l’ADN du VHB dans le sérum. La mutation MV, en particulier, a été liée à la substitution de la leucine à la méthionine. , alors que la mutation MI n’a généralement pas Ces modèles de mutations ont été appelés « grou p « et » groupe « , bien que des études plus récentes suggèrent que des schémas de résistance plus complexes puissent se produire Deux études ont montré le développement de VHB résistant à la lamivudine chez des patients infectés par le VIH malgré l’utilisation de doses plus élevées. comparé avec mg qd Dans les deux études, cela s’est produit après-mois et a toujours été associé à des mutations dans la région YMDD, généralement accompagné d’un changement LM dans le domaine B. La résistance au famciclovir est moins bien définie. le famciclovir sans mutations documentées dans le domaine B ou C D’autres développent des mutations dans les domaines B et C associés à une percée virale; ceci a été noté chez les patients immunocompétents et immunodéprimés Ces mutations peuvent impliquer la même substitution LM observée dans la résistance à la lamivudine et suggèrent une résistance croisée possible entre les analogues nucléosidiques Plusieurs études ont décrit des patients avec une résistance à la lamivudine traitement au famciclovir , bien qu’à l’inverse, les patients présentant des mutations de résistance dont le traitement par famciclovir échoue puissent rester sensibles à la lamivudine La résistance peut être accélérée si la mutation L est présente La lamivudine est un La maladie du VIH, et de nombreux patients co-infectés, y compris la majorité de ceux de notre étude, auront expérimenté la lamivudine en monothérapie involontaire contre l’infection par le VHB. Bien qu’une faible proportion de ces patients puissent séroconvertir les anticorps anti-HBe. nos patients avaient un VHB détectable dans le sérum pendant le traitement par la lamivudine seule, et avaient des valeurs ALT Cependant, seul le nombre de patients ayant des mutations de résistance associées à la lamivudine MV, LM avant l’addition de famciclovir Similaire aux résultats observés dans des populations séronégatives , nous avons constaté que l’addition de famciclovir aux schémas thérapeutiques de ces patients échouait systématiquement. suppression de la production du VHB, avec une chute médiane de l’ADN du VHB de seulement log de mois et un gain médian global de log de mois Tous les patients ayant déjà été exposés à la lamivudine ont montré un rebond viral dans les mois suivant l’addition de famciclovir chez les patients. avec l’émergence de changements d’acides aminés à la fois LM et MV / I-substitutions reconnues dans la résistance lamivudine et famciclovir patient avait une poussée transitoire associée à l’apparition d’une substitution MI seulement, alors que le patient a toujours le virus de type sauvage Ce patient avait également une charge détectable de virus VIH au cours de la thérapie de combinaison et pourrait bien avoir été seulement par intermittence adhérant à ses médicaments Le seul p Un patient présentant une charge indétectable du VHB depuis des mois – et qui plus tard a présenté une séroconversion contre les anticorps anti-AgHBe – a reçu à la fois la lamivudine et le famciclovir comme traitement initial, une circonstance soutenant la théorie selon laquelle la lamivudine et le famciclovir peuvent être synergiques in vivo.

Conclusions

En conclusion, notre étude démontre l’inefficacité de l’intensification du traitement par le famciclovir chez les patients séropositifs recevant la lamivudine en monothérapie pour l’infection par le VHB Des mutations de résistance apparaissent facilement avec la bithérapie, malgré l’absence de résistance avant l’ajout de famciclovir. que le famciclovir ne supprime pas le développement de nouvelles mutations malgré une activité anti-VHB supplémentaire. Le famciclovir peut-il accélérer l’émergence d’une résistance dans ce contexte, comme cela a été suggéré? Reste à savoir qu’il existe des analogues nucléosidiques limités avec une activité anti-VHB L’entécavir, un analogue de la désoxyguanosine qui inhibe la polymérase du VHB, est toujours en phase II. Nos résultats démontrent que l’utilisation séquentielle des analogues nucléosidiques anti-VHB actuellement disponibles est peu susceptible d’être efficace Comme stratégie de traitement, leçon tirée précédemment de l’infection par le VIH Comme la lamivudine en monothérapie a peu de chances de réussir chez la majorité des patients, l’utilisation d’agents duels comme la lamivudine-famciclovir au début du traitement est justifiée. Bien que cette étude n’ait porté que sur un petit nombre de patients, il convient de noter que le seul patient chez qui une suppression durable du VHB et une séroconversion anti-AgHBe a été obtenue avait reçu les deux médicaments ensemble lors de l’initiation. Ainsi, lors de la prescription d’antirétroviraux pour le traitement de l’infection par le VIH, les effets potentiels des analogues nucléosidiques sur l’évolution de l’infection par le VHB devraient également être considérés et les avantages de la suppression du VHB devraient être contrebalancés par le risque d’émergence de la résistance. et des agents nucléosidiques plus puissants deviennent disponibles, y compris ceux qui ont à la fois une activité anti-VIH et anti-VHB. des essais cliniques soigneusement contrôlés sur la polythérapie augmente