Méningite candididique chez les enfants atteints de cancer

La méningite à Candida est une maladie rare que l’on observe le plus souvent chez les nouveau-nés, les patients neurochirurgicaux et l’hôte immunodéprimé. Nous décrivons une série d’enfants atteints de cancer ayant tous une leucémie avec méningite à Candida. et neutropénie profonde et l’utilisation de la nutrition parentérale totale étaient significativement associés P & lt; La méningite à Candida chez les enfants atteints de cancer, comparée à celle des sujets témoins appariés Durée de la neutropénie profonde P = et utilisation de la nutrition parentérale totale P = signification appréhendée dans l’analyse multivariée Une espèce de Candida, Candida tropicalis, était responsable des cas, indiquant pathogénicité accrue de cet organisme dans la maladie du SNC Les cas étaient invariablement mortels, soutenant un traitement agressif de la méningite à candida chez les patients immunodéprimés et une étude plus approfondie de la prévention, du diagnostic et de la prise en charge de la méningite à C.

La méningite à Candida est une maladie rare qui a été signalée pour la première fois Elle est observée le plus souvent chez les nouveau-nés gravement malades, les patients neurochirurgicaux et les patients présentant des facteurs de risque de maladie fongique invasive et de candidose disséminée. Des cas de méningite ont été décrits chez des patients atteints de cancer. Il y a eu des cas rares chez des patients présentant d’autres états immunodéprimés, notamment un déficit en myéloperoxydase , une immunodéficience combinée sévère et le SIDA Vingt-huit cas d’atteinte des cas de méningite à Candida diagnostiqués avant la mort chez les patients atteints de leucémie et chez un patient atteint de la maladie de Hodgkin ont été rapportés. Dans les rapports précédents, l’espèce la plus fréquemment responsable de la méningite été Candida albicans Cependant, les cas de méningite provoquée par Candida tropicalis [,, -], Candida lusitaniae , et Candida parapsilosis ont également été rapportés Les facteurs de risque déclarés de méningite à candidose, similaires à ceux des infections fongiques invasives en général, incluent l’utilisation d’antibiotiques à large spectre, le statut immunodéprimé, l’utilisation de stéroïdes, l’utilisation de la nutrition parentérale totale. TPN et abus de drogues injectables L’endocardite candidique , les procédures neurochirurgicales et la méningite bactérienne antérieure ou concomitante sont également des facteurs de risque reconnus Cependant, à notre connaissance, aucune étude cas-témoin n’a été associations observées Les taux de morbidité et de mortalité associés à la méningite à candidose sont élevés, bien que l’utilisation de l’amphotéricine B, seule ou associée à la flucytosine -fluorocytosine, ait augmenté le taux de guérison et réduit le nombre de décès dus à cette maladie dans le traitement, cependant, la survie a été décrite chez les patients seuls adultes atteints de cancer et de la méningite à candidose Dans la présente étude, nous décrivons Ces patients ont été comparés à des sujets témoins appariés afin de déterminer les facteurs de risque d’acquisition de la maladie. Il s’agit de la première étude de cas-témoins de la méningite chez les enfants atteints de cancer. fait sur ce sujet

Méthodes

Patients Les sujets de cette étude étaient des patients de l’Hôpital de Recherche pour Enfants St Jude Memphis qui ont été inclus dans des études prospectives conçues principalement pour évaluer les schémas chimiothérapeutiques. Les dossiers médicaux de tous les patients avec des échantillons CSF positifs pour les espèces Candida entre janvier et août Un diagnostic de cancer et une maladie clinique compatible avec la méningite ont été inclus dans l’étude Des aspects de plusieurs des cas présentés ici ont été rapportés ailleurs Étude cas-témoin Pour correspondre au type et à la sévérité de l’immunosuppression, les sujets témoins ont été patients: les patients sélectionnés ont été inclus à la fois immédiatement avant et après le patient qui recevait le même protocole de chimiothérapie anticancéreuse. Les données démographiques sélectionnées et les facteurs de risque potentiels obtenus à partir des dossiers médicaux des sujets témoins ont ensuite été comparés à ceux du cas patients, pour une période similaire pendant immunosuppresseur par exemple, tout au long de la période d’induction ou de réinduction, ou jusqu’à la prise de greffe après une greffe de moelle osseuse. Les facteurs de risque sélectionnés pour l’analyse univariée sont les suivants: âge; sexe; la durée de la fièvre, l’utilisation d’antibiotiques et l’utilisation de stéroïdes; utilisation de TPN; degré et durée de la neutropénie mesurée par le nombre absolu de neutrophiles [ANC]; présence d’un cathéter veineux central ou d’un réservoir d’Ommaya pour l’administration de chimiothérapie; l’hyperglycémie; maladie du SNC sous-jacente; colonisation ou infection par C tropicalis ou toute espèce de Candida sur un autre site; Les variables qui ont démontré P ≤ dans l’analyse univariée ont ensuite été soumises à une analyse multivariée. Les variables de confusion potentielles ont été supprimées des OR à analyse multivariée, qui ont été ajustées pour tenir compte d’autres variables. facteurs, ont été calculés à partir du modèle final Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du logiciel SAS SAS Institute, Cary, NC

Résultats

Douze cas de méningite candidose ont été identifiés chez des patients non chirurgicaux. Les caractéristiques de ces patients, y compris les maladies sous-jacentes et les présentations cliniques, sont présentées dans le tableau 10. Les patients recevaient une chimiothérapie intensive pendant l’induction de leur maladie primaire ou réinduction après rechute. a eu la leucémie Le temps médian du diagnostic de la malignité primaire ou de la rechute de la malignité à l’identification de la méningite était jours moyens, jours; Un patient a eu une méningite suite à une greffe de moelle osseuse après un traitement préparatoire comprenant une chimiothérapie intensive et avant la prise de la greffe. La fièvre était un symptôme chez tous les patients et, bien que la moitié des patients présentaient une baisse de conscience , la fièvre était le seul signe ou symptôme clinique chez les patients Le diagnostic de la méningite chez ces patients a été involontaire pendant la ponction lombaire pour l’administration de la chimiothérapie intrathécale ou a été activement poursuivi en raison de la suspicion clinique en présence de candidose disséminée

Tableau View largeDownload slideClinical caractéristiques des patients pédiatriques atteints de leucémie et de méningite candidoseTable View largeTélécharger slideClinical caractéristiques des patients pédiatriques atteints de leucémie et de méningite candidoseUn réservoir Ommaya était présent dans seulement le patient% de la population étudiée, et la colonisation C tropicalis est survenue chez aucun des sujets témoins ; Les résultats de l’analyse univariée pour les variables restantes sont présentés dans le tableau Pour les variables continues, l’OR est basé sur l’unité d’augmentation, par exemple, année pour l’âge et jour pour la durée de la fièvre, utilisation d’antibiotiques, utilisation de stéroïdes et la neutropénie La durée de la fièvre, l’utilisation d’antibiotiques et la neutropénie ANC, & lt; cellules / mL et l’utilisation de TPN étaient significativement différents dans l’analyse univariée et ont donc été inclus dans le modèle multivarié Durée d’un ANC & lt; cellules / mL a été omis en faveur de la durée d’un ANC & lt; cellules / mL, et l’hyperglycémie a été supprimée en faveur de l’utilisation de TPN, car la durée d’un ANC & lt; l’utilisation de cellules / mL et de TPN était positivement corrélée Malgré la prise en compte de plusieurs modèles, aucune différence statistiquement significative entre les patients et les sujets témoins n’a été identifiée. Inclusion de facteurs de risque tels que les ANC & lt; les cellules / mL, la durée de la fièvre et la durée d’utilisation des antibiotiques peuvent également perturber le modèle en raison d’une corrélation significative des facteurs de risque. Par conséquent, le modèle a été réduit pour inclure uniquement la durée d’un ANC & lt; cellules / mL et TPN, et les résultats de cette analyse ont démontré des OR ajustés de et, respectivement, les deux de ces variables ont approché la signification statistique, avec des valeurs P de et, respectivement

Facteurs de la méningite candidose chez les patients pédiatriques atteints de leucémieLes résultats d’études de laboratoire soutenant les diagnostics de la méningite candidose sont présentés dans le tableau, ainsi que des résultats de neuro-imagerie et d’autopsie Tous les patients ont été colonisés avec des espèces Candida, bien que la colonisation par C albicans ait été détectée chez des patients atteints de méningite causée par C tropicalis. Il est à noter que tous les patients ayant des cultures de surveillance positives pour C tropicalis ont acquis cet organisme quelques semaines après le diagnostic de méningite. candidémie concomitante à la méningite Les hémocultures étaient positives entre jours et jours, jours; médiane, jour avant les cultures du LCR étaient positives Parmi les patients décrits ici, il y avait une méningite C tropicalis, alors que C albicans seulement isolait. En revanche, C albicans était isolé chez tous les patients exclus pensant avoir des échantillons contaminés du LCR. La neuroimagerie de la tête a été réalisée par tomodensitométrie chez des patients et a révélé des anomalies liées à la méningite dans le tableau des patients uniquement. Cependant, parmi les patients, il y avait des signes cliniques de candidose disséminée. autres organes des poumons chez les patients et les organes abdominaux [foie, rate et rein] chez les autres patients

Tableau View largeDownload slideRésultats des études sélectionnées pour les patients pédiatriques atteints de leucémie et de méningite candidoseTable View largeTélécharger les résultats d’études sélectionnées pour les patients pédiatriques atteints de leucémie et de méningite candidiqueTous les patients sont décédés de méningite à candidose Six jours de traitement par l’amphotéricine B avant le diagnostic de méningite à Candida et un traitement antifongique dans l’intervalle entre le diagnostic et la mort. Par exemple, le patient est décédé sans recevoir de traitement antifongique. sont présentés dans la figure 3 patients ont reçu de l’amphotéricine B dans un réservoir Ommaya pendant – jours, et les patients ont reçu des transfusions WBC pendant – jours Un patient qui a reçu une transfusion de GB a eu une réaction anaphylactique sévère qui peut avoir contribué à sa mort rapide

Figure Voir grandDownload slideUtilisation antifongique chez les patients pédiatriques atteints de leucémie et de méningite candidique Jours d’utilisation antifongique amphotéricine B, flucytosine [-fluorocytosine], et le fluconazole sont représentés par des barres pour chaque patients patients – Les chiffres en haut de la figure sont des jours avant et après le jour du diagnostic Figure Voir grandDownload slideUtilisation antifongique chez les patients pédiatriques atteints de leucémie et de méningite candidative Jours d’utilisation antifongique amphotéricine B, flucytosine [-fluorocytosine], et fluconazole sont représentés par des barres pour chaque patient patients – Les chiffres en haut de la figure sont jours avant et après le jour du diagnostic Des autopsies ont été demandées pour tous les cas, mais seulement pour ces patients, la maladie multiorganique disséminée – le plus souvent, de multiples abcès candidaux dans les organes et le cerveau – était présente à l’autopsie. présent dans le SNC des patients, il a généralement impliqué à la fois le br dans le parenchyme et les méninges, bien que la moelle épinière seule était impliquée dans le cas patient et la moelle épinière et les méninges seulement étaient impliquées sans le parenchyme chez un autre patient L’autopsie du patient montrait seulement la maladie pulmonaire focale Trois des patients avaient une atteinte de l’intestin grêle , appendice, ou estomac et œsophage.Durant l’année, un autre patient avait des cultures de LCR positives pour le C. albicans dans un contexte où la méningite à candida était peu probable Six de ces spécimens de culture ont été obtenus après des décès non liés à une infection candidose; patients atteints de tumeurs solides [sarcome d’Ewing, fibrosarcome et neuroblastome] sont décédés d’une insuffisance respiratoire liée à une tumeur maligne progressive, sont décédés d’une septicémie bactérienne écrasante et ont présenté un diagnostic sous-jacent de leucémie lymphocytaire aiguë et de neuroblastome et sont décédés d’une pneumonie virale. de la leucémie lymphocytaire aiguë Dans chacun de ces cas, C albicans a été isolé du LCR à l’autopsie, sans signe pathologique d’infection candidose du SNC ou de candidose disséminée, et l’organisme était considéré comme un contaminant. isolé à partir d’un échantillon de liquide céphalo-rachidien obtenu lors d’une chimiothérapie intrathécale de routine pour une leucémie lymphocytaire aiguë, bien que les patients ne présentaient aucun signe ou symptôme de méningite. Une culture de suivi, obtenue sans administration d’antifongique, s’est révélée négative. , le patient chirurgical avait une méningite avec C albicans Ce patient était un Un garçon âgé d’épendymome atteint d’une infection à la suite de la résection de sa tumeur et traité par amphotéricine B et flucytosine. Ce patient n’était pas neutropénique, n’avait pas reçu de chimiothérapie ou de médicaments immunosuppresseurs et était guéri sans séquelle. considéré comme un contaminant ont été exclus de l’analyse, tout comme un patient neurochirurgical avec une infection post-opératoire

Discussion

C tropicalis comme l’agent infectieux et un manque de granulocytes disponibles pour aider à contrôler l’infection après une chimiothérapie intensive Dans cette série d’enfants atteints de leucémie, tous les patients sont morts, malgré l’utilisation de la thérapie antifongique pour eux. Tous ces patients ont reçu amphotéricine B traitement, et l’avait reçu empiriquement pour une fièvre en neutropénie ou pour une fongémie ≥ ≥ jours au moment du diagnostic de méningite Dans tous les cas, l’addition d’agents antifongiques était destinée au traitement d’une maladie fongique suspectée ou avérée; Le développement d’une méningite au cours du traitement par l’amphotéricine B peut refléter la pathogénicité et la virulence accrues des infections à C tropicalis, ou être lié à la neutropénie profonde et prolongée observée chez ces patients. le plus souvent flucytosine, ont été ajoutés aux schémas thérapeutiques dans la plupart des cas, sans succès transfusions WBC ont été administrés chez les patients, sans un impact apparent sur l’issue fatale de cette maladie, il ressort des rapports précédents et des cas rapportés ici qu’un diagnostic précoce et agressif Les patients atteints de leucémie ont peut-être besoin d’une thérapie. La survie des granulocytes est peut-être nécessaire, et des études expérimentales sur la méningite chez les animaux neutropéniques et les patients indiquent que des transfusions de granulocytes pourraient être utiles. de la classe des échinocandines dans un modèle de lapin neutropénique suggère que ces agents peuvent être aussi efficaces que l’amphotéricine B ou le fluconazole dans le traitement de la méningite à C. albicans , et des études in vitro sur la terbinafine ont indiqué qu’il pourrait avoir une certaine efficacité contre Candida lorsqu’il est utilisé en association avec d’autres agents. Sur la base de l’expérience avec les modèles médicamenteux et animaux, l’amphotéricine B doit rester le pilier de la thérapie pour la méningite à Candida. Le fluconazole élimine le Candida CNS dans les modèles animaux, mais il le fait plus lentement que l’amphotéricine BTW Walsh, communication personnelle, , et les échecs du traitement par fluconazole ont été signalés Incapacité à répondre et l’acquisition de l’infection pendant le traitement par l’amphotéricine B Les patients indiquent que des doses plus élevées d’amphotéricine B doivent être essayées – mg / kg / j dans le cas d’insuffisance rénale, des préparations osomales d’amphotéricine B peuvent être substituées, commençant à mg / kg / j et augmentant à ou mg / kg / j si aucune réponse initiale ou progression de la maladie n’est observée. AmBisome Vestar, San Dimas, CA a été étudié dans le cadre du SIDA et la méningite cryptococcique, et le traitement par cet agent entraîne une clairance du LCR significativement plus précoce que le traitement par l’amphotéricine B, avec une efficacité clinique et une néphrotoxicité égales ; Le flucytosine est un deuxième agent de rechange si la flucytosine est mal tolérée ou contre-indiquée. L’absence de réponse ou la progression pendant le traitement devrait être une indication de tentative plus agressive ou expérimentale. thérapies, telles que les transfusions de granulocytes ou les nouveaux agents antifongiques, tels que les pneumocandines et les échinocandines. L’administration intrathécale d’amphotéricine B ne joue actuellement aucun rôle, car elle n’entraîne pas de taux de médicaments sensiblement plus élevés dans le parenchyme cérébral et peut provoquer une ventriculose. ou arachnoïdite Bien qu’il y ait une morbidité associée à l’administration intraveineuse d’amphotéricine B, les résultats illustrés dans cette série de patients indiquent clairement qu’une thérapie précoce et agressive avec cet agent antifongique additionnel et indépendamment de la toxicité potentielle est justifiée.nous décrivons des cas de méningite candidose chez des enfants atteints de leucémie traités dans notre établissement pendant une période de 1 an. Une analyse univariée a révélé que la durée de la fièvre, l’antibiothérapie à large spectre et la neutropénie ANC, & lt; / mL et l’utilisation de TPN Le taux de mortalité dans cette série était de%, ce qui était peut-être le résultat de la neutropénie profonde et prolongée chez ces enfants après une chimiothérapie intensive et la pathogénicité et la virulence de C La maladie grave et le taux élevé de mortalité rapportés ici justifient la nécessité d’un diagnostic précoce par ponction lombaire et traitement agressif pour tous les cas de méningite à candida chez les patients immunodéprimés. Une étude plus approfondie de la méningite à Candida est nécessaire, en particulier en ce qui concerne à la pathogenèse et au traitement des infections à C tropicalis

Reconnaissance

Nous remercions le Dr Thomas J Walsh pour sa critique de ce manuscrit