Traitement au voriconazole des infections fongiques moins fréquentes, émergentes ou réfractaires

Les traitements contre les infections fongiques invasives demeurent insatisfaisants Nous avons évalué l’efficacité, la tolérabilité et l’innocuité du voriconazole en traitement de rattrapage chez les patients atteints d’infections fongiques réfractaires et intolérantes au traitement et en traitement principal chez les patients pour lesquels aucune thérapie n’a été approuvée. associées à des réponses globales satisfaisantes en% de la cohorte globale; En particulier, des résultats satisfaisants ont été observés chez% des patients dont les infections n’ont pas répondu au traitement antifongique précédent et chez% des patients dont les infections n’ont pas reçu de traitement antifongique approuvé. Dans cette population présentant un risque élevé d’échec thérapeutique, le voriconazole Le voriconazole a été bien toléré, et des arrêts de traitement liés au traitement ou des réductions de dose sont survenus chez>% des patients https://www.generictadalafil.net. Le voriconazole est un traitement efficace et bien toléré pour les réfractaires. ou infections fongiques invasives moins communes

Les traitements actuels des infections fongiques invasives réfractaires et des infections fongiques moins courantes et émergentes demeurent inadéquats Le traitement par le voriconazole, un triazole à large spectre, a donné des résultats positifs dans le traitement des infections fongiques opportunistes, notamment l’aspergillose invasive , le fluconazole- En outre, des essais comparatifs d’antifongiques ont confirmé que le voriconazole présente une efficacité similaire à celle du fluconazole pour la candidose œsophagienne et prévient les infections fongiques lors d’un traitement empirique chez les patients neutropéniques fébriles Comparé à l’amphotéricine B AmB, il a un résultat favorable pour le traitement des patients atteints d’aspergillose invasive primaire Des études de cas ont documenté le succès du traitement de l’aspergillose chez divers patients, y compris ceux atteints de pneumonie réfractaire à AmB pendant la neutropénie , ceux avec cérébral. aspergillose , et ceux avec c Des études de cas ont documenté un traitement efficace contre des pathogènes émergents, y compris les espèces Fusarium , les espèces Scedosporium [,, -], et les espèces Paecilomyces Ces études cliniques encourageantes sont confirmées par des observations in vitro. et activités antifongiques puissantes Avec les insuffisances cliniques des azoles et des polyènes actuels pour le traitement des infections fongiques invasives réfractaires et moins communes, les résultats encourageants des études cliniques sur le voriconazole ont fourni la justification d’une étude clinique multicentrique ouverte. évaluer son efficacité et son innocuité pour le traitement de ces patients difficiles à traiter

Patients et méthodes

Episode épisode lié à la perfusion avec ⩾ des symptômes suivants: fièvre, frissons, myalgies, bronchospasmes et instabilité vasculaire. Les infections ne présentaient pas de traitement antifongique défini s’il n’y avait pas eu d’essais comparatifs ou d’approbations réglementaires pour une infection spécifique. Les patients n’étaient pas éligibles étudier s’ils recevaient des médicaments susceptibles d’interagir avec le voriconazole, les médicaments expérimentaux, les antifongiques systémiques, les transfusions de granulocytes ou le facteur stimulant les colonies de granulocytes ou de granulocytes-macrophages pour le traitement de l’infection. L’éligibilité était exclue en cas d’anomalies biologiques. niveau d’enzyme de & gt; fois la limite supérieure de la normale ou un niveau de créatinine & gt; mg / dL, ou si le patient subissait une dialyse Les patients qui étaient intolérants aux azoles et ceux dont l’espérance de vie était de & lt; Les cultures fongiques ont été identifiées par les centres hospitaliers participants et confirmées par le Laboratoire de santé publique, Laboratoire de référence mycologique Bristol, Royaume-Uni, ou le Laboratoire de recherche en mycologie médicale, Collège médical de Virginie / Virginia Commonwealth University Richmond Les tests de susceptibilité ont été réalisés par les laboratoires de référence au moyen d’un microtitrage des méthodes NCCLS MA, pour les levures et MP, pour les moisissures Administration des médicaments à l’étude Le traitement intraveineux au voriconazole a été initié à Le patient a commencé le traitement par le voriconazole administré par voie orale à la dose de mg bid le premier jour, suivi d’un traitement par voie orale. dose d’entretien de mg bid; les doses orales ont été calculées à la demi-dose pour les patients qui ont pesé & lt; La dose de voriconazole administrée par voie orale pourrait être augmentée à mg bid pour les patients qui n’avaient pas répondu à une posologie plus faible après quelques jours. Les modifications de la thérapie intraveineuse à orale et les ajustements posologiques ont été effectués à la discrétion du chercheur principal. réponse évaluée à la fin du traitement EOT ou à la semaine pour les sujets poursuivant un traitement prolongé par le voriconazole à la discrétion des investigateurs La réponse globale était basée sur une évaluation composite des réponses cliniques, mycologiques, radiologiques et sérologiques globales et évaluée à l’échelle suivante : «Réponse complète» a été définie comme la résolution de tous les signes et symptômes cliniques, anomalies bronchoscopiques et / ou anomalies radiographiques attribuables à l’infection fongique présente au départ, et réponse sérologique normale, le cas échéant, et éradication mycologique si possible; La «réponse partielle» a été définie comme une amélioration majeure de tous les signes et symptômes cliniques, des anomalies bronchoscopiques et / ou des anomalies radiographiques attribuables à une infection fongique, et / ou une réponse sérologique normale ou améliorée; « Maladie stable » a été définie comme une amélioration clinique mineure ou nulle, mais sans détérioration et / ou une réponse sérologique inchangée; et « échec » a été défini comme une détérioration clinique nécessitant une thérapie antifongique alternative ou entraînant la mort, et / ou une réponse sérologique aggravée, et / ou une persistance d’une infection fongique sur la base d’une culture, d’une évaluation microscopique ou d’un test histopathologique. étude Les EI des événements indésirables ont été enregistrés et surveillés jusqu’à leur résolution ou leur stabilisation. Tests d’acuité ophtalmologique Réduction du test de Snellen ou test du phare, périmétrie de confrontation des champs visuels, et funduscopy ont été effectués au départ; à semaines, ou; et au suivi Des numérations globulaires complètes et des chimies sanguines plus une analyse d’urine ont été effectuées au départ; à semaines,,,,, et; Analyse statistique L’étude était ouverte et non comparative, sans exigences pour les tests d’hypothèses, la détermination statistique de la taille de l’échantillon ou la randomisation. La population modifiée de MITT en intention de traiter incluait des patients ayant des infections fongiques probables ou définies who dose de voriconazole réponse globale satisfaisante définie comme une réponse globale complète ou partielle à EOT ou comme réponse guérie ou améliorée au suivi et taux de réponse globale satisfaisante le rapport entre le nombre de patients avec une réponse globale satisfaisante par rapport au nombre de patients éligibles pour L’analyse a été la principale variable d’efficacité Les estimations regroupées ajustées à l’étude du taux de réponse satisfaisant% IC par diagnostic primaire, catégorie d’immunosuppression, et la principale raison pour laquelle le traitement par voriconazole a été déterminé ont été déterminées, le statut patient vivant, mort ou censuré chaque point de temps Proportions des survivants à quelques jours de l’initiation du traitement ont été analysés par une estimation de Kaplan-Meier, et les IC% correspondants ont été calculés en utilisant la formule de Greenwood

Résultats

Caractéristiques démographiques des patients

Un total de patients d’âge, – années a entré les études et a constitué la population de sécurité; les patients représentaient les pays et les centres médicaux Trois cent un pour cent des patients répondaient aux critères de la population d’efficacité du MITT; La plupart des patients avaient une maladie sous-jacente ou une immunosuppression, mais% de la population du MITT était considérée comme immunocompétente. Les infections traitées incluaient celles provoquées par les espèces Aspergillus et Candida, ainsi comme ceux provoqués par des champignons moins courants, tels que Fusarium, Scedosporium, Cryptococcus species et divers champignons dimorphes, hyalohyphomycètes et dématiés. La plupart des patients avaient déjà reçu un traitement antifongique systémique antérieur avant traitement avec le voriconazole; presque de a rapporté que la thérapie antifongique précédente n’a pas réussi à guérir l’infection La durée totale de l’exposition aux antifongiques systémiques précédents était & gt; jours chez ⩾% de patients

Efficacité

Le voriconazole a été administré par voie intraveineuse pendant une période médiane de plusieurs jours, – jours et par voie orale pendant une plage médiane de jours, – jours Un total de patients a poursuivi le traitement pour & gt; Soixante-six pour cent des patients ont subi une escalade de la posologie, principalement en raison d’un manque d’amélioration clinique Cinquante pour cent des patients ont eu une réponse globale satisfaisante, avec des taux plus élevés pour ceux qui avaient des infections sans traitement approuvé ou qui avait une atteinte rénale préexistante% et%, respectivement; tableau L’estimation de Kaplan-Meier de la proportion de patients vivants à des jours de toutes les infections était de% CI, -; tableau Un total de patients était neutropénique, c’est-à-dire, nombre absolu de neutrophiles de & lt; neutrophiles / μL, et les patients restés neutropéniques avaient des infections qui ne répondaient pas au traitement. Par contre,% des patients ont été traités avec succès pendant la récupération des neutrophiles Concernant l’impact potentiel de la résistance croisée azole, pour l’aspergillose, le succès du voriconazole a été observé En ce qui concerne la candidose, le voriconazole a été efficace chez% et des% des précédents receveurs du traitement par fluconazole et itraconazole, respectivement, par rapport à% des patients ayant reçu antérieurement un traitement par l’amracine. les bénéficiaires de la thérapie AmB Des patients atteints d’infections à levures fluconazole-résistantes MIC, & gt; μg / mL, le traitement par le voriconazole a été efficace chez les patients infectés par Candida albicans et chez les patients infectés par des espèces non albicans de Candida.

Tableau View largeDownload slideglobal réponse satisfaisante par rapport à la raison principale de la demande de traitement par le voriconazole et la catégorie d’immunosuppression chez les patients modifiés en intention de traiter avec des infections fongiques réfractaires ou intolérantes au traitementTable View largeDownload slideglobal réponse satisfaisante par rapport au motif principal de la demande traitement par le voriconazole et catégorie d’immunosuppression chez les patients dont la population en intention de traiter a été modifiée avec des infections fongiques réfractaires ou intolérantes au traitement

Tableau View largeDownload slideglobal réponse satisfaisante à la fin du traitement et estimation de Kaplan-Meier de la proportion de sujets vivants jours après l’instauration du traitement par voriconazole chez des patients modifiés en intention de traiter avec infections fongiques réfractaires ou intolérantes au traitementTable Voir grandTélécharger Réponse positive globale à la fin du traitement et estimation de Kaplan-Meier de la proportion de sujets vivants après l’instauration du traitement par le voriconazole chez les patients ayant une intention modifiée de traiter des infections fongiques réfractaires ou intolérantes au traitement Aspergillose Infections à aspergillose [% ] n’avait pas répondu aux traitements antifongiques précédents; des patients atteints,% avaient reçu diverses formulations d’AmB et% avaient reçu de l’itraconazole Une réponse globale satisfaisante a été rapportée pour% de tous les patients avec un tableau d’aspergillose et, si le test a été examiné par des espèces distinctes, un taux de réponse similaire au traitement a eu lieu pour le tableau principal des espèces d’Aspergillus Une réponse plus satisfaisante satisfaisante a été enregistrée chez les patients intolérants aux autres antifongiques que chez les patients ayant des infections réfractaires%; tableau L’estimation de Kaplan-Meier de la proportion de patients vivants au jour était% CI, –

Tableau View largeTélécharger slideRéponse globale satisfaisante à la fin du traitement chez les patients atteints d’infections à Candida ou Aspergillus réfractaires et intolérantes au traitement, par espèceTable View largeTélécharger slideRésolution globale satisfaisante à la fin du traitement chez les patients atteints de candidose réfractaire et intolérante au traitement Infections à Aspergillus, par espèceCandidiasis La plupart des patients présentant une candidose avaient des infections réfractaires [%] et un taux global de succès du traitement de% des patients; tableau Le taux de réponse global satisfaisant pour la maladie systémique non œsophagienne était de% des patients, et il était légèrement plus élevé pour la candidose œsophagienne chez% des patients; En fonction de l’espèce Candida, le taux de réponse global satisfaisant pour les candidoses non œsophagiennes variait de% pour Candida parapsilosis à% pour Candida glabrata. L’estimation de Kaplan-Meier de la proportion de patients atteints de candidose vivants % CI, -; table

Tableau View largeTélécharger la diapositiveSusceptibilité des principales espèces fongiques infectant les patients atteints d’infections fongiques réfractaires ou intolérantes au traitement population en intention de traiterTable Voir grandDownload slideSusceptibilité des principales espèces fongiques infectant les patients atteints d’infections fongiques réfractaires ou intolérantes au traitement en intention de traiter populationAutres infections fongiques Des réponses globales satisfaisantes ont été rapportées chez des patients ayant des champignons moins fréquents, notamment: fusariose [%] des patients, scédosporiose [%] des patients, cryptococcose [%] des patients et pénicilliose [%] des patients; Malgré le taux de réussite de la cryptococcose et de la fusariose, les estimations de survie des patients vivants étaient de 0,9%, et la table des patients atteints de cryptococcose ne présentait pas de résultats satisfaisants. la majorité des patients atteints de cryptococcose avaient le SIDA comme maladie sous-jacente La majorité des patients avec des infections moins courantes avaient une réponse globale satisfaisante [%] des patients, et la plupart étaient des jours vivants depuis le début du traitement.

Résultats microbiologiques

Un total d’isolats fongiques ont été obtenus de patients pour identification et test de sensibilité, qu’ils soient ou non la souche infectante. Les isolats étaient constitués de levures de genres et de moisissures de genres. Les espèces de Candida isolées constituaient% de toutes les levures; Les espèces Aspergillus constituaient% de moisissures, suivies des espèces Scedosporium%, Penicillium marneffei% et Fusarium% La plupart des espèces Candida% ont été isolées à partir d’échantillons du tractus gastro-intestinal, des plaies, de la peau et de l’urine, mais% ont été isolés du sang Cependant, d’autres échantillons de biopsie, y compris des nodules sinusaux, cérébraux, osseux et cutanés et des échantillons de sang, ont fourni un pourcentage supplémentaire d’isolats de moisissures. Les profils de sensibilité des espèces ayant des isolats to au voriconazole, à l’itraconazole, Dans le cas du voriconazole, de l’itraconazole et du fluconazole, les valeurs de CMI et de CMI pour les espèces Candida sont plus élevées que celles rapportées dans la littérature et reflètent très probablement un traitement antifongique antérieur qui n’a pas réussi à éliminer l’infection. les CMI du voriconazole restent généralement inférieures à celles de l’itraconazole et du fluconazoleBoth voriconazole et de l’itraconazole étaient plus actives que l’AmB contre certains moisissures listées dans le tableau, avec plusieurs isolats d’Aspergillus fumigatus et d’Aspergillus terreus, ainsi que la plupart des isolats de Scedosporium avec une CMI élevée à CMA Les fourchettes avec le voriconazole et l’itraconazole sont cohérentes avec celles de la littérature Lorsque les CMI du voriconazole pour la levure et les moisissures ont été regroupées en CMI élevées et faibles par un point de coupure de μg / mL, il n’y avait pas de corrélation apparente entre la CMI et la réponse clinique

sécurité

Selon les investigateurs, la majorité des EI graves et tous les décès étaient liés au trouble sous-jacent ou à une infection fongique documentée et non utilisation du voriconazole Les effets indésirables liés au traitement les plus courants étaient une vision anormale, des éruptions cutanées, des nausées, des vomissements, des maux de tête, de la fièvre et des diarrhées. patients ont interrompu temporairement le traitement ou ont réduit leur dose à la suite d’EI liés au traitement Dix-huit patients ont arrêté le traitement en raison d’anomalies de laboratoire, mais seules les anomalies ont été considérées comme liées au traitement par le voriconazole en% des patients préexistants dysfonction rénale, la fonction rénale pendant le traitement par voriconazole soit améliorée ou stabilisée

Tableau View largeTéléchargement de diapositives Effets indésirables liés au traitement rapportés chez plus de% des patients atteints d’infections fongiques réfractaires ou intolérantes au traitement population en intention de traiterTable View largeTéléchargement de diapositives Effets indésirables liés au traitement rapportés chez plus de% des patients réfractaires ou intolérants Environ 50% des patients ont signalé des EI visuels Les EI visuels les plus fréquents étaient une vision floue et une perception visuelle améliorée ou altérée Sept patients ont présenté un événement visuel grave, dont des événements liés à un accident vasculaire cérébral. diagnostic établi d’une infection oculaire Un patient a arrêté le traitement en raison d’un EI de gravité modérée; Cet EI a été résolu le jour suivant l’arrêt. Aucun EI visuel lié au traitement n’a été associé à des modifications cliniques des résultats des tests de la fonction visuelle au cours du temps. Tests de sécurité au laboratoire Au moins un nouveau résultat anormal a été observé chez ~% des patients patients avec des valeurs de laboratoire anormales à l’inclusion Le voriconazole a été associé à une élévation des valeurs du test de la fonction hépatique chez les patients ayant des taux de base normaux et chez ceux ayant des taux de base anormaux.

Table View largeDownload slideFréquence des anomalies des tests de la fonction hépatique chez les patients atteints d’infections fongiques réfractaires ou intolérantes au traitementTable View largeDisque de téléchargementFréquence des anomalies des tests de la fonction hépatique chez les patients atteints d’infections fongiques réfractaires ou intolérantes au traitement

Discussion

Pour une réponse clinique positive et un impact majeur sur tous les résultats thérapeutiques Pour le voriconazole, le taux de réponse global satisfaisant de l’estimation en% et en jour de la survie proportionnelle des patients atteints de scédosporiose est encourageant: les taux de mortalité publiés sont de Il existe probablement une différence d’espèce dans les résultats du traitement par voriconazole.Dans cette étude, les infections à Scedosporium apiospermum ont été traitées avec succès chez les patients, par rapport aux patients atteints de Scedosporium prolificans, mais l’activité in vitro entre les espèces et le voriconazole démontre une sensibilité accrue contre S apiospermum, comparé aux azoles actuels, mais une sensibilité réduite contre S prolificans L’expérience clinique avec des cas de scedosporose a montré une réponse plus favorable au traitement par voriconazole de l’infection à S apiospermum, avec succès chez% des patients, infection prolificans, avec succès en% de Les échecs du traitement chez les enfants atteints de scédosporiose sont survenus principalement chez les enfants infectés par S prolificans Le taux de réponse élevé de la pénicilliose au voriconazole% suggère que le voriconazole pourrait être utilisé pour d’autres infections fongiques dimorphes réfractaires ou moins fréquentes. l’histoplasmose, la blastomycose et la coccidioïdomycose ont répondu au traitement, mais les chiffres sont trop bas pour faire une déclaration définitive sur la valeur du voriconazole pour ces champignons dimorphes spécifiques. Il y avait des cas de phaeohyphomycose classique, à savoir des phaïhyphomycoses dues aux espèces Alternaria, Bipolaris et Exophiala; toutes les infections ont été traitées avec succès par le voriconazole Bien que ces infections soient rares et requièrent généralement une prise en charge chirurgicale dans le cadre de la stratégie thérapeutique, les résultats positifs de cette étude suggèrent que le voriconazole pourrait jouer un rôle important dans la gestion de phaeohyp En revanche, chez les patients infectés par des espèces de Paecilomyces, un hyalohyphomycète, seuls les patients ont répondu avec succès au traitement. Parmi tous les sites d’infection fongique, les patients atteints d’aspergillose cérébrale ont le taux de réponse thérapeutique le plus faible – et, par conséquent, taux% En ce qui concerne le voriconazole, les patients traités pour une aspergillose cérébrale avaient une estimation de la survie à un jour de; de survivants, avec des réponses de succès globales après traitement de – jours Il y a des rapports supplémentaires de traitement voriconazole réussi pour l’aspergillose cérébrale et la scedosporiosis [,,,,,,] Collectivement, ces rapports représentent des expériences cliniques positives pour l’utilisation de voriconazole dans les moisissures cérébrales Ceci est une observation importante, car les formulations d’AmB, l’itraconazole, le fluconazole et le kétoconazole ont un très mauvais bilan pour le traitement des infections cérébrovasculaires. Cette étude suggère une réponse relativement faible pour le traitement du voriconazole de la méningite cryptococcique réfractaire, avec un taux de Cependant, la plupart des patients avaient une maladie stable, jugée par des valeurs sérologiques stables; ainsi, le traitement n’a pas été considéré comme un succès. En fait,% des patients étaient encore vivants au jour suivant. De même, dans une étude d’une infection réfractaire au traitement ABLC, un faible taux de succès a été rapporté pour le traitement. de la méningite cryptococcique réfractaire, avec seulement un% de réponse Avec une excellente activité in vitro du voriconazole contre les isolats de Cryptococcus neoformans, la pénétration connue du médicament dans le CSF humain Pfizer; Le voriconazole pourrait devenir un médicament utile pour la prise en charge de certains cas réfractaires de méningite cryptococcique. Les données de sécurité pour le voriconazole dans cette étude sont en accord avec les données des rapports cliniques antérieurs sur le voriconazole. et confirmer sa tolérabilité satisfaisante dans ces groupes de patients gravement malades et divers Le voriconazole peut être utilisé efficacement chez les patients présentant des problèmes de néphrotoxicité Des interactions médicamenteuses peuvent survenir, et presque tous ces patients recevaient d’autres médicaments. Toxicités liées au traitement, comme les effets visuels et les éruptions cutanées La préoccupation quant à l’hépatotoxicité associée au voriconazole a récemment été soulevée Des anomalies du bilan hépatique ont été observées chez>% des patients, mais seulement% des patients ont eu leur traitement. abandonné à la suite de valeurs anormales du test hépatique. Les niveaux de toxicité du voriconazole n’ont pas été analysés dans cette étude. De cette étude, nous avons appris que la toxicité associée au voriconazole se développe rarement en une sérieuse corrélation avec les concentrations plasmatiques de voriconazole. AE si le patient est étroitement surveillé, même dans cette population complexe

Membres du groupe d’étude

Nous remercions les enquêteurs qui ont participé à l’étude, dont les suivants: Australie: S Chen et L Dalla Pozza; Autriche: W Graninger; Belgique: M Aou, S de Wit, F Jabobs, J Maertens et H Spapen; Danemark: J Gerstoft et L R Mathiesen; France: D Caillot, A Datry, C Faucher, S Fournier, P Germaud, R Herbrecht, T Lamy, S Lariven, H La Selve, N Milpied, J Quoit et F Varaigne; Allemagne: C Aul, H Bertz, H Breithaupt, H R Brodt, G Fatkenheuer, E Holler, P Kujath, W Langer, D H Lode, H Ruckle-Lanz, M Ruhnke, R Schwerdtfeger, E Thiel, W Wandt et A Zander; Hongrie: M Egyed, A Kiss, K Pecze, J Sinko et G Varga; Italie: A del Favero et C Viscoli; Espagne: K Aguirrebengoa, C Cepeda, J de la Torre Cisneros, J Lahuerta Palacios et M Rovira; Suisse: J Garbino et U Fluckiger; Royaume-Uni: D Denning, A Goldstone et R Hay; Canada: Eric Bow, Peter Phillips, Stephen Shafran et Christos Tsoukas; Thaïlande: Khuanchai Supparatpinyo; États-Unis: Rodney Adam, Roblee Allen, Elias Anaissie, Timothy Babinchak, Frank Beardell, Kerry Blanchard, Janice Brown, Karin Byers, Pranatharthi Chandrasekar, Lawrence Corey, Jennifer Daly, Mark Dayton, J Stephen Dummer, Kenneth Earhart, Robert Finberg, Phyllis Flomberg, Kamar Godder, Donald Graham, John Graybill, Susan Hadley, Patricia Hibberd, Susan Jacobson, John Jernigen, Adolf Karchmer, Princy Kumar, Arnold Louie, Dennis Maki, Richard McDonnel, Michael Miller, Donald Murphey, David Mushatt, George Pankey John Power Jr, John Powers III, LW Preston Church, John Pullman, Issam Raad, Kristin Razzeca, John Reinhardt, Bruce Ribner, Leland Rickman, Robert Rubin, William Scheld, John Segreti, Bryan Simmons, Marcia Sokol-Anderson, Pablo Tebas , Ellis Tobin, Jo-Anne Van Burik, Wheaton Williams et Saul Yanovich