Traitement des infections à adénovirus chez les patients subissant une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques

L’analyse rétrospective de patients ayant subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques identifiées en% avec une infection adénovirale Parmi eux, une thérapie spécifique reçue En traitement de première intention a été traitée par ribavirine intraveineuse, avec du cidofovir et avec de la vidarabine En complément, une perfusion de leucocytes en association avec de la ribavirine , et l’a reçu après avoir échoué à répondre à d’autres thérapies Sept ont survécu%; Parmi les patients traités avec des stratégies combinées, qui ont reçu des perfusions de leucocytes donneur, la clairance de tous les symptômes a été démontrée. Ac P = et un long délai entre l’infection et le traitement P = corrélé En conclusion, la ribavirine et la vidarabine sont des options inefficaces, en particulier chez les patients présentant un risque élevé de développer une maladie à adénovirus disséminée. Inversement, le cidofovir ou les perfusions de leucocytes donneurs semblent être des approches encourageantes si elles sont initiées précocement.

L’incidence des infections invasives à adénovirus a été rapportée chez un cinquième des receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques au cours des dernières années Ceci est probablement dû au nombre croissant de patients, en particulier d’enfants, recevant un HLA non apparenté ou apparenté. Aucune greffe antivirale spécifique de valeur prouvée n’existe actuellement pour une infection adénovirale sévère chez des hôtes immunocompromis, en particulier chez des patients subissant une HSCT Différents schémas antiviraux sont utilisés lorsqu’une infection adénovirale est suspectée ou diagnostiquée Ils comprennent des immunoglobulines intraveineuses IVIGs seul ou en association avec ribavirine [,,], ganciclovir, ou vidarabine , avec des cas anecdotiques de résolution de la maladie adénovirale localisée dans des études non contrôlées Le résultat reste faible pour les patients atteints de maladie disséminée ou invasive récemment rapporté un traitement réussi de la maladie d’adénovirus avec le cidofovir ou avec La perfusion de leucocytes donneurs DLI vaut la peine d’être étudiée ici. Nous décrivons rétrospectivement notre expérience du traitement de l’infection adénovirale chez des receveurs consécutifs de patients pédiatriques et adultes atteints de TCSH allogénique dans notre unité de mai à novembre.

Patients et méthodes

Caractéristiques des patients Des adénovirus ont été isolés à partir de receveurs consécutifs de TCSH allogéniques, avec un taux d’incidence global de%. Parmi les patients ayant développé une infection adénovirale, un traitement spécifique n’a pas été administré. n = onze de ces patients ont subi une greffe de moelle osseuse appauvrie en lymphocytes T et% ont reçu des globulines antithymocytaires soit avant la greffe comme prophylaxie de la maladie du greffon contre l’hôte GVHD et / ou après la greffe en traitement GVHD Enfin,% des patients ont développé un grade aigu – GVHD

Tableau View largeTélécharger slideIncidence de l’infection à adénovirus et de la maladie probable et définitive, selon la source de greffe de cellules souches hématopoïétiques HSCTTable View largeTélécharger DiapositiveIncidence de l’infection adénovirale et la maladie probable et définitive, selon la source de greffe de cellules souches hématopoïétiques

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients dans l’étude de l’infection adénovirus chez les transplantés de cellules souches hématopoïétiques HSCT bénéficiairesTable Voir grandDownload slideCaractéristiques des patients dans l’étude de l’infection adénovirus chez les transplantés de cellules souches hématopoïétiques receveurs HSCTLes caractéristiques des patients non traités sont résumées dans le tableau Notamment, dans ce groupe, De plus, moins de patients ont reçu des globulines antithymocytaires et aucun n’a développé de grade aigu – GVHDAdenovirus détection et sérotypage Surveillance avec utilisation du test IDEIA Dako et cultures de la gorge, du nasopharynx, de l’urine Les échantillons de selles, de selles et de conjonctives ont été administrés deux fois par semaine pour la plupart des patients hospitalisés et toutes les semaines ou toutes les semaines pour la plupart des patients ambulatoires tout au long des premiers jours après la GCSH. e traité pour des études histologiques de routine; De plus, l’adénovirus a été recherché dans des échantillons de biopsie au moyen d’une culture conventionnelle sur des fibroblastes diploïdes humains et un test de PCR Un sérotypage d’adénovirus a été fait pour les patients Serotypes n =, n =, et Les sérotypes n =, sérotype n =, et sérotype n = L’activité anticorps du sérum des patients et des donneurs contre les antigènes adénoviraux n’a pas été mesurée avant la transplantation. Définition de l’infection adénovirale L’infection adénovirale a été définie selon critère Wisconsin adapté La maladie définie était définie soit par la présence d’inclusions nucléaires d’adénovirus, soit par un résultat positif de culture tissulaire ou de PCR d’un site stérile excluant le tractus gastro-intestinal, soit par une étude immunohistologique positive avec des symptômes compatibles sans autre cause identifiable La maladie probable était défini comme étant la présence de ⩾ résultats positifs de culture tissulaire ou de PCR d’autres sites corporels avec des symptômes compatibles sans autre cause identifiable. L’infection asymptomatique était définie comme la présence de ⩾ résultat positif de culture tissulaire ou de PCR d’autres sites corporels sans symptômes cliniques compatiblesCaractéristiques des infections adénovirales Parmi le groupe traité n =, les patients avaient une maladie à adénovirus disséminée et probable. Le spectre clinique incluait l’entérite n =, la cystite hémorragique n =, l’encéphalite n =, l’hépatite n = et la pneumonie n =; table

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques de l’infection adénovirale chez les patients subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiquesTable View largeTélécharger slideCaractéristiques de l’infection adénovirale chez les patients subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiquesLes autres patients avaient un adénovirus isolé sur un seul site selles; urine, sans symptômes cliniques compatibles Adénovirus d’abord a été identifié à une médiane de jours après la gamme HSCT, jours avant jours après jours La durée médiane des résultats de culture positifs avant le traitement était jours jours, jours Adénovirus a été isolé au diagnostic de l’infection d’un La durée médiane des résultats de culture positifs pour les patients est la suivante: – sitesSur le groupe non traité n =, le temps entre la TCSH et le premier isolement de l’adénovirus était – jours après la transplantation médiane, jours Généralement, il était le plus souvent isolé du site par patient dont l’adénovirus éliminé spontanément était de l’ordre de quelques jours, – jours Deux patients avaient une colite probable de la maladie; Traitement des infections à adénovirus Le tableau montre les traitements reçus par les patients pour les infections à adénovirus. Dix-huit patients ont reçu de la ribavirine dans le cadre d’un traitement de première intention, seul ou en association avec d’autres traitements au cidofovir; la vidarabine, et DLI, Parmi ces patients, patients et ont été donnés des cours successifs de ribavirine Sept patients patients,,,,,, et ont reçu un traitement de deuxième intention après l’échec de cette première ligne de traitement vidarabine; vidarabine plus cidofovir,; le cidofovir, la vidarabine plus le deuxième traitement par la ribavirine; DLI et deuxième traitement par ribavirine. Enfin, le patient a reçu un traitement de troisième ligne DLI après échec du traitement par ribavirine, vidarabine et cidofovir. Trois de ces patients traités par ribavirine ont été traités pour une maladie définie, pour une maladie probable et asymptomatique. infection à adénovirus

Chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques traités pour des infections à adénovirusTrois patients ont reçu du cidofovir uniquement chez des patients de première ligne – Deux patients avaient une infection asymptomatique et ont reçu une prophylaxie Patient traité par cidofovir Ce dernier patient a subi une HSCT haplo-identique familiale pour une lymphohistiocytose hémophagocytaire en troisième rémission complète après des transplantations non réussies non reliées. Un patient patient a reçu de la vidarabine seule dans le cadre d’un traitement de première intention pour une maladie probable. cellules / kg de poids corporel pour une maladie adénovirale mettant en jeu le pronostic vital, soit en tant que patients de première ligne et associés à la ribavirine, soit après une thérapie infructueuse avec la ribavirine associée à la vidarabine et au patient au cidofovir. ions × CD cellules / kg chaque jour et après l’administration de la TCCTRibavirine iv à la dose de charge de mg / kg suivie de mg / kg toutes les h pendant un total de jours Le cidofovir avec probénécide concomitant a été administré iv à la dose de mg / kg Le patient a reçu du cidofovir prophylactique en mg / kg toutes les semaines pendant des semaines entre le jour et le jour après l’administration intraveineuse de la vidarabine par voie intraveineuse à la posologie de mg / kg par jour pendant plusieurs jours par perfusion. Les résultats ont été comparés par le test t de Student ou par le test U de Mann-Whitney. L’analyse univariée des facteurs de risque associés à l’échec de la thérapie antivirale a été réalisée à l’aide des tests exacts de Fisher et Fisher. entre l’infection par un adénovirus et le traitement, le moment du premier résultat de culture positif, la stadification d’une infection adénovirale, le nombre de sites d’infection, la présence de GVHD aiguë, la source de donneurs de cellules souches, la déplétion lymphocytaire rangée, et l’administration de globulines antithymocytes

Résultats

Groupe traité Treize patients ont reçu la ribavirine iv comme seul traitement de première ligne Tous ont complété le tableau des jours complets Parmi eux, avait une infection asymptomatique adénovirus, avait une maladie probable, et avait une maladie définie Deux des patients atteints d’infection à adénovirus asymptomatique et récupérés, et les patients, Le traitement a été efficace au début pour le patient, mais l’infection a finalement rechuté, et il est mort de la maladie d’adénovirus et aiguë GVHD Deux des patients avec des patients malades probables et récupéré, mais patient La ribavirine associée à la vidarabine a été réadministrée sans succès. Les autres patients atteints d’une maladie probable sont décédés des patients atteints d’adénovirus [malgré des traitements successifs comprenant la vidarabine, le cidofovir et l’IDD] et des patients atteints de pneumonie à cytomégalovirus associée au CMV. maladie définie p En conclusion, seuls les patients ayant reçu la ribavirine comme seul traitement de première intention ont survécu et sont décédés des adénovirus disséminés, associés à une GVHD aiguë chez les patients, à une insuffisance de la greffe chez le patient ou à une pneumonie associée au CMV. Patients Cinq patients, tous atteints d’une maladie probable, ont reçu de la ribavirine en association avec d’autres traitements patients,,,, et deux ont survécu, dont le patient a été traité par ribavirine, DLI et cidofovir et l’autre patient a été traité par ribavirine et cidofovirOf Un patient est décédé d’une maladie adénovirale, malgré l’administration prophylactique de cidofovir Un patient a reçu sans succès de la vidarabine en tant que seul traitement de première intention d’une infection probable par un adénovirus. avec la survie; en effet, des patients évaluables sont devenus culture-négatifs pour la médiane de l’adénovirus, jours; À l’inverse, aucun des patients n’ayant pas reçu la clairance d’adénovirus est toujours vivant. Aucun effet indésirable grave n’a été observé pendant ou après le traitement par ribavirine. Seuls les patients ayant reçu ce traitement ont nécessité plus de transfusions de globules rouges que prévu. Cependant, chez le patient, le cidofovir a probablement induit une insuffisance rénale terminale. Au début du traitement, le patient avait un taux de protéine protéinique dans l’urine ⩽ g / jour et une clairance de la créatinine diminuée mL / min / m Une détérioration transitoire mais progressive de la fonction rénale a été observée après chaque cycle pendant plusieurs jours. Lorsque le cidofovir a été instauré, il a reçu des médicaments néphrotoxiques concomitants, la cyclosporine et l’amphotéricine B. Cependant, aucun des autres patients traités par cidofovir n’a présenté une telle insuffisance rénale. médicaments néphrotoxiques cyclosporine; foscarnet,; et amphotéricine B associée aux lipides [- mg / kg / jour], Enfin, les patients ont reçu l’immunothérapie adoptive DLI; Un patient est décédé après plusieurs traitements antiviraux consécutifs ribavirine, vidarabine plus cidofovir et DLI Aucun d’entre eux n’a présenté de signes de GVH ou d’aplasie ; Néanmoins, une pneumonie interstitielle fatale associée à des jours de microangiopathie thrombotique après le deuxième cycle de DLI dose totale de cellules CD, × / kg de poids corporel. À l’autopsie, aucune cause infectieuse ou maligne n’a pu être mise en évidence.Un groupe non traité Treize patients n’ont pas reçu de traitement spécifique asymptomatique infection à adénovirus n = ou maladie probable n = Deux d’entre eux sont décédés d’une infection disséminée par adénovirus chaque maladie asymptomatique et probable, et récupérés avec une clairance spontanée médiane de l’excrétion virale du jour, jours Quatre autres patients sont décédés de causes non liées à l’infection adénovirale En effet, la première comprenait plus de patients présentant des facteurs de risque élevés. Une proportion significativement plus élevée d’enfants atteints d’adénovirus de haut grade recevaient des greffes non apparentées HLA ou non, et les patients recevaient des cellules appauvries en cellules T moelle osseuse dans la combinaison de l’esprit h antithymocytes globulines Facteurs de risque d’échec du traitement Il existe des différences significatives dans la probabilité d’échec du traitement antiviral par rapport aux facteurs: grade GVHD aigu ⩾ P = et long délai entre l’infection par un adénovirus et le traitement P =

Discussion

la détérioration transitoire et partiellement réversible de la fonction rénale après chaque traitement confirme fortement le rôle du cidofovir dans notre observation. Les réponses immunitaires cellulaires spécifiques à l’adénovirus, particulièrement les lymphocytes T CD spécifiques à adénovirus à longue durée de vie, jouent un rôle majeur dans la prévention et le contrôle. Infections virales La régulation négative de la réponse immunitaire de l’hôte aux cellules infectées par l’adénovirus facilite l’établissement d’infections persistantes et latentes Un traitement réussi de la maladie d’adénovirus potentiellement mortelle après HSCT avec DLI non manipulé a été rapporté dans plusieurs cas [,,,] × à × cellules CD / kg, sans évidence de GVH, d’aplasie ou de pneumonie interstitielle De même, la gamme de doses DLI, – × cellules CD / kg, dérivées de donneurs apparentés non apparentés a produit une clairance rapide du virus chez nos patients mais au détriment de cas d’insuffisance respiratoire idiopathique fatale En effet, bien que les cellules T donneuses polyspécifiques non manipulées comme traitement d’Epst Les troubles lymphoprolifératifs associés au virus ein-Barr sont une thérapie efficace, parfois compliquée par la GVHD et la pneumonie interstitielle idiopathique Pour contourner ces problèmes, plusieurs groupes explorent l’utilisation de cellules T cytotoxiques spécifiques de l’antigène viral, qui non seulement reconstituent l’hôte. immunité cellulaire au virus d’Epstein-Barr ou au CMV, mais aussi établir des populations de précurseurs de lymphocytes T cytotoxiques qui survivent pendant une période prolongée et peuvent répondre à une provocation virale L’autre approche pour réduire le risque de GVHD est de transduire Des études précliniques sont en cours pour établir des systèmes de génération de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques des adénovirus en utilisant des cellules dendritiques du sang périphérique du donneur comme cellules présentatrices d’antigènes La réactivité croisée étendue des cytotoxiques adénoviraux spécifiques Les cellules T suggèrent que le transfert adoptif de lymphocytes T cytotoxiques générés in vitro contre une particule En conclusion, la ribavirine, la vidarabine et les IgIV à forte dose sont inefficaces chez les patients à haut risque de maladie disséminée des adénovirus. Inversement, le cidofovir ou l’immunothérapie adoptive semblent être des approches encourageantes. La maladie invasive à adénovirus est associée à un risque de mortalité très élevé. Il est donc impératif de traiter l’infection par un adénovirus de manière similaire à celle utilisée pour l’infection à CMV avant qu’elle ne devienne une maladie Deux approches différentes peuvent être envisagées Les patients reçoivent du cidofovir et / ou de l’ICD ou un transfert adoptif de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques lorsque des infections adénovirales sont identifiées. Dans la seconde approche prophylactique, des traitements similaires sont administrés à tous les patients présentant un risque élevé d’infection disséminée. de telles approches, nous devons mieux définir ce sous-groupe de patients à haut risque. subissent une transplantation allogénique compliquée par une GVH aiguë modérée à sévère avec des sites d’infection présentant le plus grand risque de développer une maladie à adénovirus disséminée Parmi les receveurs allogéniques, l’incidence d’adénovirus est plus élevée chez les patients présentant des greffes non apparentées HLA ou non. Dans notre série, une population pédiatrique, une moelle osseuse non apparentée ou non associée, des BMT appauvris en lymphocytes T et des globulines antithymocytaires prophylactiques ou curatives étaient des facteurs de risque importants non montrés. Pour ce faire, nous avons besoin de plus rapides et sensibles. approches diagnostiques En effet, il faut plusieurs jours ou semaines pour isoler les adénovirus des échantillons cliniques avec un diagnostic basé sur la culture, alors que l’analyse PCR ou les résultats d’hybridation in situ sont disponibles dans h des tests D’autres études sont nécessaires pour évaluer la sensibilité et la valeur clinique de ces techniques, aucun facteur significatif n’est un indicateur Cependant, on observe une tendance vers de meilleures réponses à la ribavirine ou à la vidarabine chez les patients atteints de cystite hémorragique associée à un adénovirus isolé, en particulier chez certains receveurs recevant une greffe d’un donneur génétiquement proche. En outre, Howard et al ont récemment postulé qu’une thérapie préventive précoce avec la ribavirine pourrait empêcher le développement de la dissémination des adénovirus chez les patients à haut risque. Nous sommes d’accord avec cette stratégie mais pas avec le choix du médicament inefficace dans notre expérience. En conclusion, des études prospectives sont nécessaires pour déterminer l’efficacité de ces différentes approches pour la prévention et le traitement de l’adénovirus grave. la maladie dans le contexte de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques tation